[发明专利]盐酸头孢替安酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗生素制备领域，特别地，涉及一种盐酸头孢替安酯的制备方法。

背景技术

盐酸头孢替安酯结构式：

盐酸头孢替安酯是抗菌广谱的第二代头孢菌素，其对β-内酰胺酶高度稳定，可用于敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感杆菌等所引起的以下感染：咽喉炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、毛囊炎、淋巴节炎、乳腺炎、中耳炎等。

现有技术中制备盐酸头孢替安酯时，多以头孢替安的碳酸钾为原料与1-碘乙基环己基碳酸酯酯化，然后将得到的头孢替安酯用盐酸成盐后得到盐酸头孢替安酯。但头孢替安碳酸钾价格昂贵，阻碍了该工艺的大范围使用。

在EP0163433A2中报道了一种通过头孢替安碳酸钾与1-碘乙基环己基碳酸酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应制备盐酸头孢替安酯的方法，在用色谱柱对产品进行洗脱后，其收率仍较低，因而该方法不适合工业化生产需要。CN101955493中提到了一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，该方法为先制备碳酸钾之后再进行酯化反应。但该方法制得的头孢替安酯盐酸盐收率偏低、尤其是异构体比例偏高，无法达到药典的规定。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸头孢替安酯的制备方法，以解决原料价格昂贵、收率低、提纯手段复杂和异构体比例高的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸头孢替安酯的制备方法，包括盐酸头孢替安与1-碘乙基环己基碳酸酯发生酯化反应，制得头孢替安酯粗品，头孢替安酯粗品经提纯后，成盐酸盐得到盐酸头孢替安酯，在酯化反应中加入碳酸钾；盐酸头孢替安∶碳酸钾∶1-碘乙基环己基碳酸酯的反应摩尔比为1∶2.2～2.5∶2.5～3。

进一步地，酯化反应包括以下步骤：

1)在0～-2℃下混合N，N-二甲基甲酰胺和盐酸头孢替安，降低温度至-5℃时加入碳酸钾并搅拌2～2.5h；

2)加入温度为-5～-6℃的1-碘乙基环己基碳酸酯，在温度为-6～-4℃下进行酯化反应8～10分钟，制得头孢替安酯粗品。

进一步地，提纯步骤包括：

1)将头孢替安酯粗品加入氯化钠和乙酸乙酯的混合溶液中，萃取得到第一乙酸乙酯层和水相；

2)将水相加入乙酸乙酯中，萃取得到第二乙酸乙酯层，合并第一、第二乙酸乙酯层并用氯化钠洗涤四次；

3)经过干燥、除去干燥剂、减压蒸干乙酸乙酯步骤后得到粘稠液体，将粘稠液体溶于乙醚中进行第一次重结晶得到粉末固体；

4)再次将粉末固体溶于二氯甲烷中并用乙醚的盐酸溶液滴定成盐酸盐，得到黄色粉末；

5)将黄色粉末重精制后得到盐酸头孢替安酯。

进一步地，在步骤4)中，第一次重结晶得到的头孢替安酯粉末固体的质量与二氯甲烷的体积比为1∶10～13，结晶温度为0～-5℃。

进一步地，重精制步骤包括：

A)首先将黄色粉末溶于第一溶剂，之后加入结晶剂进行重结晶；

B)将步骤A)制得的盐酸头孢替安酯在无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中脱酸后，用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取，得到乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液洗涤所得乙酸乙酯层，之后干燥，减压蒸干溶剂，得到头孢替安酯；

C)用有机溶剂溶解头孢替安酯后滴加氯化氢的乙醚溶液成盐，得到盐酸头孢替安酯，其中，第一溶剂为甲醇、95％乙醇、无水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的任一种。

进一步地，黄色粉末的质量与第一溶剂的体积比为1∶3～5；结晶溶剂为异丙醇或乙腈，第一溶剂剂与结晶剂的体积比为1∶5～6，结晶时温度为20～25℃，结晶时间为15～30分钟。

进一步地，干燥步骤使用的固体干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水硫酸钙的任意一种。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的方法能使得收率达到66％，异构体比例小于2％，甚至达到1.3％。采用本法制备后能避免色谱柱的使用，简化了提纯方法，使其更适于工业生产需要。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

为避免现有技术中存在的问题，本发明提供的盐酸头孢替安酯的合成路线：

M为K。