[发明专利]一种漂浮生物黏附多孔水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种漂浮生物黏附多孔水凝胶及其制备方法。

背景技术

胃漂浮给药系统是指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，而于胃液中呈漂浮状态的制剂。胃漂浮缓释制剂在提高药物疗效及降低药物毒性方面具有很大优势，目前已成为药剂学研究的热点之一。根据漂浮机制不同，胃漂浮制剂可分为泡腾型漂浮制剂和非泡腾型漂浮制剂。非泡腾型漂浮制剂是利用自身密度小于内容物密度而于胃液中呈漂浮状态。泡腾型漂浮制剂通常含有起泡剂，常为碳酸盐，当碳酸盐与胃液接触时发生化学反应产生二氧化碳使制剂漂浮。根据药物剂量的分配方式，胃漂浮给药系统可分为“一单元”和“多单元”给药系统。与一单元胃漂浮给药系统相比，多单元较漂浮给药系统具有以下优点：（1）药物可以均匀地分散在胃内，从而使给药后个体差异减小；（2）避免给药后在胃中出现全“有”或全“无”的现象；（3）分散后减小弱酸性药物对胃局部的刺激；（4）将不同释药速率的药物一起服用，可以快速达到治疗浓度，并且维持这一水平。总的来说，多单元给药系统比一单元给药系统有更均匀的胃内分布，更小的个体差异，更长的胃滞留时间和更好的稳定性。

胃肠道生物黏附制剂是借助于某些高分子材料对生物粘膜产生特殊粘合力而黏附于粘膜上皮部位，从而延长药物在重点部位的停留和释放时间，促进药物的吸收，提高生物利用度。与普通制剂相比，生物黏附制剂具有以下优点：（1）口服给药后它可黏附在消化道表面，延长制剂在胃肠道的滞留时间；（2）对在胃肠道溶解度较小或具有特定吸收部位的药物，增加停留时间可增加药物的生物利用度；（3）口服生物黏附制剂与胃肠道紧密接触，可提高吸收总量；（4）可以定位到特定的病变部位或吸收部位，提高药物疗效。

普通的胃漂浮制剂口服后必须一直保持胃内容物的含量，患者尽可能多的饮水使制剂漂浮在胃内，否则将会被胃排空。而普通生物粘附口服制剂当胃内充满液体及其他内容物未与粘膜接触则无法起到生物粘附作用；粘附在胃粘膜上后，若胃内充满食物并蠕动时或胃粘膜不断更新脱落及胃内pH变化时，制剂会脱离胃粘膜，被胃排空。胃内漂浮-生物粘附制剂口服后先粘附于胃粘膜层，随着胃蠕动或胃粘膜层不断更新及胃内pH值的变化，制剂与胃粘膜一起脱落，产生相应的胃内漂浮制剂，当胃内充满食物并蠕动时，制剂漂浮在内容物表面，一定时间后随胃排空进入小肠粘附在小肠壁上，从而延长药物在胃肠道的滞留时间，增加有效吸收位点。这种剂型适用于在胃酸条件下溶出较好或在小肠上段吸收良好的药物。

锐孔凝固浴法是利用锐孔装置和凝固浴制备微胶囊的方法。首先将囊芯物质（药物）分散于含有包囊材料的溶液中，再将所得的混合液以小液滴的形式导入于一种非溶剂或包囊材料的冻凝液中形成微囊，用适当的干燥技术除去溶剂或非溶剂获得。

现有常用的多孔水凝胶制备方法包括：（1）冷冻干燥法：该法利用深度冷却的溶剂经真空升华而产生孔结构的原理来制备多孔水凝胶，其操作简单，不需要附加化学药品，无需高温或加热，但该法制备的聚合物通常都是无定形态，结晶度很低，这可能会降低某些药物的稳定性；（2）致孔法：在致孔剂存在的条件下制备凝胶，再用水或酸溶液将致孔剂浸泡、冲洗或溶解掉，而在其原有位置留下孔洞，从而获得多孔结构。其不足之处在于溶解、水洗、浸泡以及去除致孔剂等过程需耗费时间，延长了材料制备周期；产物中易残留少量未被洗脱的致孔剂；孔结构的开孔性较差；（3）乳液模板法：该法通过制备中间相乳液液滴模板，在聚合过程中，模板液滴均匀分散在聚合物连续相中；聚合完毕，去除模板，留下与模板结构相同或相似的孔洞。但该法通常需要大量的有机溶剂，容易造成环境问题及溶剂残留。（4）相分离法：该法通过各种手段使得反应溶液或聚合物水溶液产生不同的聚集相，形成聚合物富集相和聚合物贫相而发生相分离，除去溶剂相而在聚合物基体内留下孔洞。其中的溶液聚合相分离法可能会导致水凝胶机械性能较低，限制了产品的应用；而改性热致相分离法仅适于具有温度敏感性的多孔水凝胶的制备，且孔径大小及孔隙率的控制较为困难。

发明内容

本发明的目的是提供一种漂浮生物黏附多孔水凝胶制剂及其制备方法。该制剂为非泡腾型颗粒，采用锐孔凝固浴法制备，方法简单，反应条件温和。微丸由药物与载体两部分组成，载体材料为天然高分子多糖物质，具有生物相容性与生物黏附性，对pH值敏感且无毒副作用。其在胃中具有漂浮性、生物黏附性及缓释性，在肠道中具有生物黏附性以及脉冲释药特性，最终达到延长药物在胃肠道中的滞留时间，提高药物生物利用度的目的。

本发明是利用阴离子表面活性剂的性质采用锐孔凝固浴法制备多孔水凝胶。