[发明专利]一种用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物

权利要求书

1.一种用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，由树枝状高分子作为载体，与Angiopep-2肽链和c[RGDyK]环肽连接制成跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其结构为：Den-(NIRP)_x-(MRICA)_y-(PEG-c[RGDyK])_z-(PEG-Angiopep-2)_v；。

其中，Den为影像药物载体的树枝状高分子；

NIRP为荧光基团，x代表标记在载体上荧光基团数目；NIRP以酰胺键形式标记到所述树枝状高分子上；

MRI CA为T1加权顺磁性基团，y代表标记在载体上顺磁性基团数目；CA以酰胺键形式标记到树枝状高分子上；

PEG为聚乙二醇，c[RGDyK]环肽及Angiopep-2肽通过双功能化PEG桥连到树枝状高分子上；z代表载体上PEG-c[RGDyK]标记数目，v代表载体上PEG-Angiopep-2标记数目。

2.按权利要求1所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，所述的树枝状高分为2-8代的聚酰胺树枝状高分子；

所述的荧光基团选自荧光素，罗丹明，IR783或Cy5.5；

所述的MRI CA选自Gd-DOTA或Gd-DTPA。

3.按权利要求1所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，所述的用于桥连多肽的双功能化PEG的两端分别是N-羟基琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺；用于桥连Angiopep-2的双功能化PEG的两端分别是伯胺基和马来酰亚胺。

4.按权利要求3所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，PEG上的马来酰亚胺与树枝状高分子上伯胺基反应得到Den-PEG中间产物。

5.按权利要求3所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，

所述的c[RGDyK]环肽上的伯氨基与PEG上的N-羟基琥珀酰亚胺酯反应得到PEG-c[RGDyK]；PEG上的马来酰亚胺与树枝状高分子上伯胺基反应得到通过PEG桥连的Den-PEG-c[RGDyK]化合物。

6.按权利要求3所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，

所述的PEG上伯胺基与3-(2-吡啶二巯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯反应得到修饰有吡啶二巯基的PEG。

7.按权利要求1所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，

所述的Angiopep-2肽的氨基酸序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY，在其肽链C端引入半胱氨酸得到序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC的肽链，该肽链半胱氨酸上的巯基与标记在树枝状高分子上的2-吡啶二巯基缩合得到通过PEG桥连的Den-PEG-Angiopep-2化合物。

8.按权利要求1所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，所述的纳米药物Den-Angio-RGD和Den-RGD的流体动力学粒径分布和Zeta电位分别为：平均直径是15.6nm和13.2nm，平均Zeta电位是+8.6和+11.6mV。

9.按权利要求1所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，所述的脑肿瘤是毛细胞型星形细胞瘤(I级)；低度弥漫型星形细胞瘤(II级)；间变型星形细胞瘤(III级)及多型性胶质母细胞瘤(IV级)。

10.按权利要求1所述的用于脑肿瘤诊断的跨血脑屏障靶向多模态纳米药物，其特征在于，标记在纳米药物上的c[RGDyK]环肽特异性识别脑血管内皮细胞和脑胶质瘤细胞上高表达的整合素蛋白α_Vβ₃受体；Angiopep-2特异性识别脑血管内皮细胞和脑胶质瘤细胞上低密度脂蛋白相关受体。