[发明专利]Penicillide衍生物、其制备方法及其在药用用途

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及新的Penicillide衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途。

背景技术

1974年由日本科研人员Sassa等人从菌类植物中提取出天然产物Penicillide，并确认了其基本结构(Tetrahedron Lett.1974，15(45)，3941-3942.)，而其绝对构型直到1992年才由Salituro等人确定(Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3(2)，337-340.)。拜耳公司通过对Penicillide进行衍生化，并证实其衍生物具有很好的胆固醇酯转移蛋白抑制活性(拜耳公司的专利WO2004039453；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(15)，3611-3614.)。有关天然产物Penicillide其衍生物的研发课题已引发本领域研究者的关注。

发明内容

本发明的目的是提供新的Penicillide衍生物。

本发明的Penicillide衍生物为具有通式(I)的化合物：

其中：

R¹选自(1R，4S)-7-甲基二环[2.2.1]庚烷-7-羰基，4-溴苯甲酰基，4-三氟甲基苯甲酰基，3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基；

R²选自氢，甲基，对甲氧基苯基；

R³选自氢，甲氧基。

具体的，本发明所述的化合物，分别具有如下化学结构式：

本发明的进一步目的是提供上述Penicillide衍生物的药用用途。具体涉及述Penicillide衍生物在制备含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途。

本发明所涉及的药物组合物，其含有治疗有效剂量的上述Penicillide衍生物和药学载体。

本发明尤其涉及胆固醇酯转移蛋白抑制剂药物，其含有治疗有效剂量的上述Penicillide衍生物和药学载体。换言之，本发明提供了含有药物有效剂量的上述化合物的组合物，以及所述的化合物在制备胆固醇酯转移蛋白抑制剂药物中的用途。

本发明提供了如具体实施方式所述的上述Penicillide衍生物的合成方法。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。

实施例1：制备下述化合物，

1.步骤1

250mL干燥的单口瓶中加入NaH(5.8g，144mmol)，THF(72mL)溶解，滴加化合物2，3-二羟基苯甲醛(10.0g，72mmol)的THF(36mL)溶液，室温反应1小时。再缓慢加入溴化苄(12.3g，72mmol)的THF(18mL)溶液，室温反应24小时。再将反应液倒入水(300mL)中，二氯甲烷(3x100mL)萃取，水相用1N盐酸调pH值至2，再用二氯甲烷(3x100mL)萃取，1N盐酸(2x100mL)洗，合并有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝20∶1(R_f＝0.42，PE∶EA＝10∶1)，后用乙醇重结晶得10.7g化合物1，收率65％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ11.12(s，1H，OH)，9.92(s，1H，CHO)，7.47-7.32(m，5H，Ar-H)，7.20(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，6.90(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，5.20(s，2H，CH₂).MS(ESI)：229.1(M+H)⁺.

2.步骤2

250mL单口瓶中加入化合物1(5.02g，21.9mmol)，加入甲醇(200mL)，冰浴下分批加入NaBH₄(3.34g，88.7mmol)，再在室温下反应4h。减压浓缩，将得到的白色固体溶于3N盐酸，二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机相，水(3x100mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得白色固体4.94g化合物2，收率98％。