[发明专利]一种氟吡汀丙二酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种氟吡汀丙二酸盐化合物。

背景技术

2-氨基-6-[(4-氟苄基)]吡啶-3-氨基甲酸乙酯(氟吡汀)化学式如下：

氟吡汀是一种有效的非阿片类止痛药，也是一种肌肉松弛剂。

氟吡汀适用于各种剧烈及长期疼痛，如神经性疼痛、癌症引起的疼痛、偏头痛、术后剧痛、外伤性疼痛，精神痛以及关节炎症引起的疼痛等。

氟吡汀还适用于治疗肌肉紧张、肌肉痉挛、肌肉僵硬，在治疗背部疼痛时具有相当好的疗效。此外，氟吡汀对各种神经痛具有有效的治疗作用，并且可以治疗和预防精神错乱如帕金森综合症，老年痴呆症，亨廷顿舞蹈病，大量细胞硬化，肌肉萎缩硬化，包括与AIDS相关的脑部疾病，Greutzfeldt-jakob氏病及巴藤病。氟吡汀还适用于治疗和预防各种眼科疾病如黄斑病。氟吡汀对心脏和大脑局部供血不足、梗塞，耳鸣及肝病等也具有一定的疗效。

氟吡汀通常是以药学可接受的盐的形式使用。如今市场上销售的是氟吡汀的马来酸盐，注册商标为马来酸具有两种多晶型，多晶型A和B。欧洲专利EP0977736发现并制备了纯的氟吡汀马来酸盐的多晶型A。氟吡汀以及马来酸氟吡汀多晶型A和B的混合物可以参照EP0199951合成。

其他已经被报道的氟吡汀盐有德国专利DE1795858报道的氟吡汀盐酸盐，欧洲专利EP0160865报道的氟吡汀葡糖酸盐。世界专利2004/112754报道了一些氟吡汀的盐以及利用这些盐的冷冻干产物制备注射液，例如：通过冷冻干燥法制备了氟吡汀葡糖酸盐的无定形物。

氟吡汀马来酸盐的多晶型A和B都是呈针尖状。如专利EP1795186报道，氟吡汀马来酸盐极其细小的针尖状结构使得在其剂型加工时存在很多困难。专利EP0615754和EP1795186中指出，马来酸氟吡汀针尖状结构使得在制备氟吡汀控释剂型变得相当困难。此外，由于其针尖形态，马来酸氟吡汀的多晶型A和B具有非常低的堆积密度，其流动性也相当差，这就更加加大了剂型加工时的难度。上述问题带来的结果是，马来酸氟吡汀的剂量确定相当困难，并且其剂型加工重现性也比较差。马来酸氟吡汀的这些性质决定了其在将来的剂型加工过程中投入消耗会相当大。

为了较好的解决马来酸氟吡汀的缺点，必须寻找氟吡汀的新的药学可接受的盐。本发明获得了一种氟吡汀新的药学可接受的盐，氟吡汀丙二酸盐。

在目前公知的镇痛药氟吡汀马来酸盐的制备方法有很多，WO2010/136113 A1(Freifeld2010)即从ANFP经过氢气还原得到2，3-二氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，2，3-二氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶与氯甲酸乙酯反应得到氟吡汀，氟吡汀再与马来酸水溶液反应得到氟吡汀马来酸盐。

发明内容

技术问题：本发明的目的之一是提供一种氟吡汀丙二酸盐。

本发明的另一目的是提供氟吡汀丙二酸盐的制备方法，所述的合成方法步骤简单、收率较高、产品纯度好。

技术方案：本发明的氟吡汀丙二酸盐的化学式为

本发明的氟吡汀丙二酸盐的制备方法按以下步骤制备：

1).在同一反应器内，首先以异丙醇为溶剂，使2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和对氟苄胺在三乙胺的催化作用下生成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)吡啶ANFP，

2).在三口烧瓶中，以异丙醇为溶剂，将1)得到的ANFP与氢气经过雷尼镍催化反应生成2，3-二氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，

3).向步骤2)的三口烧瓶中直接加入氯甲酸乙酯，氯甲酸乙酯与2，3-二氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶在三乙胺催化下生成2-氨基-3-羰基乙氧基氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，即氟吡汀，

4).将步骤3)三口烧瓶中的生成物直接抽滤到另一装有丙二酸水溶液的反应器中通过成盐反应生成氟吡汀丙二酸盐，

成盐的反应温度是40～50℃，完成反应时间为0.5～2小时，

5)重结晶：将上述晶体与有机溶剂加热至70～80℃，使粗晶体完全溶解，冷却，抽滤，用有机溶剂洗涤，干燥得到氟吡汀丙二酸盐的纯品。

所述的氟吡汀与丙二酸的摩尔比为1∶1～2。

重结晶过程所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。