[发明专利]一种制备厄他培南中间体的方法

权利要求书

1.一种通式PE所示的厄他培南中间体或其药物可接受的盐的制备方法，

所述制备方法包括：将式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐在化合物R₃P、碱存在下与式(IV)所示的碳青霉烯母核反应来制备通式PE所示的厄他培南中间体或其药物可接受的盐，

其中R₁为羧基保护基，选自苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基、三甲基硅烷基，R₁优选为对硝基苄基、对甲氧基苄基或烯丙基；

R₂为H或氨基保护基，所述氨基保护基选自苄氧羰基、苯环上有取代基的苄氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；R₂优选为H、对硝基苄氧羰基或对甲氧基苄氧羰基；

化合物R₃P中的R为具有2至6个碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基，R优选为正丁基或苯基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐先在化合物R₃P存在下反应，再在碱存在下与式(IV)所示的碳青霉烯母核MAP反应。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂A中进行，所述有机溶剂A选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈中的一种或多种；所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种，优选为四甲基胍和4-N，N-二甲氨基吡啶的混合体系。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(IV)所示的碳青霉烯母核与式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐的摩尔比为1∶0.45～0.65，优选1∶0.55-0.6；

优选地，所述化合物R₃P与式(IV)碳青霉烯母核的摩尔比为0.95～1.4∶1，优选1.0～1.2∶1；

优选地，所述碱与式(IV)碳青霉烯母核的摩尔比为3～4.5∶1，优选3.5～4∶1；

优选地，所述有机溶剂A与式(IV)碳青霉烯母核的体积/重量比为5～10∶1；

优选地，所述反应的温度为-60～0℃。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后，酸化反应液，所述酸选自冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、甲酸、对甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、乙二酸、三氟乙酸中的一种或多种，更优选为冰醋酸和/或磷酸二氢钾；

进一步优选地，还包括和/或抽滤或离心分离所得反应沉淀，得到式PE所示的厄他培南中间体或其药物可接受的盐。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1)制备式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐；

2)将式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐置于包含化合物R₃P的有机溶剂A中进行反应，再将碱和上述反应产物与式(IV)所示的碳青霉烯母核MAP混合进行反应。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中制备式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐包括：将式ES所示的厄他培南侧链或其药物可接受的盐在氧化剂存在下反应，得到式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐，

其中R₂为H或氨基保护基，所述氨基保护基选自苄氧羰基、苯环上有取代基的苄氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；R₂优选为H、对硝基苄氧羰基或对甲氧基苄氧羰基。