[发明专利]五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟-18标记方法，涉及一类化合物的新标记方法和新标记前体化合物，其中特别涉及五羟色胺转运体显像剂[¹⁸F]-FPBM，即氟-18标记的2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-(3-氟丙基)-苯)硫醚([¹⁸F]-FPBM)的标记方法和前体的制备。 

背景技术

血清素(5-HT)参与中枢神经系统很多重要调节作用，对机体的睡眠，食欲，记忆，学习能力，体温调节以及心情等等都有影响，目前普遍认为突触间隙中较低的血清素水平异常与精神失常类疾病如焦虑症，精神分裂症(schizophrenia)等有直接关系，因而寻找能够表征血清素含量的显像剂有重要的临床价值。这类显像剂不仅可以帮助判断疗效，建立有效的治疗方法，在基础研究领域还可以帮助我们更好的认识各种相关疾病的病理以及与血清素相关的神经能的作用机制。血清素转运体(5-HTT或SERT)对突触间隙中血清素的含量起着重要调节作用，它通过对血清素的重摄取调节血清素的含量，因而可以通过检测各脑区的SERT密度及分布了解突触间隙血清素的含量及其在各组织中的分布。 

PET(正电子发射断层计算机扫描)显像可以无创、动态、定量的研究人体内的化学过程和生理生化过程，在活体水平研究生命物质的代谢，受体的分布和功能，基因调控的变化等，这些使核医学的发展达到真正意义上的分子水平。PET显像离不开正电子核素标记的PET药物。其中¹⁸F具有相对较长的半衰期(109.8min)、衰变以β⁺为主，并且能量适中(最大为635keV)，穿透距离很短(在水中仅2.39mm)，具有良好的核化学性质；同时在不含氟的代谢底物中引入氟离子并不引起明显的空间结构变化，因此¹⁸F是目前用于PET显像正电子药物理想的放射性核素。¹⁸F放射性药物的半衰期很短(109.8min)，要想应用于临床，必须实现药物的自动化快速制备，简化工艺，提高放射化学产率。这就要求¹⁸F药物标记反应的方法和路线设计中，充分考虑实现自动化关键问题，设计方便可行的方法路线。 

过去十多年中以血清素转运体(SERT)为靶点的相关显像剂的研究取得了较大的进展，尤其在一类二芳基硫醚化合物的研究中，开发出了一系列很有潜力可用于临床的化合物。2007年美国宾西法尼亚大学Kung教授实验室报道了化合物[¹⁸F]-FPBM，该化合物对SERT具有高亲和性(Ki＝0.27±0.01nm)和选择性(SERT/NET和SERT/DAT分别为12.4±2.0和299±9)，有希望作为SERT显像剂。文献报道的[¹⁸F]-FPBM的标记方法如下式所示，是以化合物4为标记前体，通过亲核氟化和氯化亚锡还原的两步反应得到目标化合物。由于该方法涉及硝基的还原，使用的化学试剂操作复杂，无法方便的实现自动化合成，且标记产率低(～10％)。

化合物[¹⁸F]-FPBM的最初标记方法： 

发明内容

本发明的目的是提供一种[¹⁸F]-FPBM的新标记方法，本发明采用新的标记前体，改进标记方法和路线：选择2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚(化合物3)为新标记前体，与第一步标记的含¹⁸F小分子中间体反应连接，制备[¹⁸F]-FPBM。 

本发明提供[¹⁸F]-FPBM的一种新的标记方法，具体为五羟色胺转运体显像剂[¹⁸F]-FPBM的标记方法，该方法包括两步，第一步是1，3-二对甲苯磺酰基丙烷的标记，第二步是2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚的标记。本发明首次将2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚(化合物3)用作标记[¹⁸F]-FPBM的前体化合物。 

五羟色胺转运体显像剂[¹⁸F]-FPBM的标记方法：