[发明专利]DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。

背景技术

DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，白色至类白色晶体，分子式：C12H17NO5S，微溶于水，溶于有机溶剂。DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成广谱抗生素甲砜霉素、氟苯尼考等药物的重要中间体，分子结构如下所示：

甲砜霉素，英文/拉丁名称：Thiamphenicol，别名硫霉素，甲砜氯霉素。为白色结晶性粉末；无臭。用于敏感菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属等所致的呼吸道、尿路、肠道等感染。它是氯霉素的类似物，抗菌活性和范围与氯霉素相似。目前国内生产大多采用对甲砜基苯甲醛路线，其中DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是该工艺路线的关键中间体。

氟苯尼考是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。近年来，人们对其需求量正在逐年增加。D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成氟苯尼考的重要中间体，该中间体是由DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过光学拆分而得到。

目前，DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯制备方法主要有两种路线：对甲砜基苯丝氨酸路线和对甲砜基苯丝氨酸铜盐路线。对甲砜基苯丝氨酸铜盐酯化后无任何赤式结构生成，且后处理步骤简单，成本较低，优于对甲砜基苯丝氨酸路线。

1.GB1268866、GB1268867和US3733352报道了以对甲砜基苯丝氨酸铜盐、乙醇为原料，HCl为催化剂，产物DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的收率为86％。该工艺由于腐蚀性较强，难于工业化生产。

2.董顺康(中国医药工业杂志，1979，10(5)：1-3)等人以对甲砜基苯丝氨酸铜盐、乙醇为原料，采用浓硫酸作为酯化反应的催化剂，收率为75％～82％。该工艺路线对设备要求不高，适合工业化生产，但该工艺收率偏低。

3.韩玉英等人(精细化工，2011，28(6)：599～602；化学工业与工程，2011，28(2)：29～34)报道了以对甲砜基苯丝氨酸铜为原料，浓硫酸为催化剂，考察了DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备工艺。最佳的工艺条件为：n(对甲砜基苯丝氨酸铜)∶n(浓硫酸)∶n(乙醇)＝1∶6∶50，反应温度83℃，反应时间10h，0℃下析晶，氨析时的pH＝7.5，在该条件下，DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯收率为92％。该工艺收率较高，但乙醇的使用量过大，导致产品成本高昂。

综上，现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或是产品收率较低，或是反应过程中腐蚀性太强，或是成本过高。现有的技术路线在环境友好性和成本方面都需要改进。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的问题，提供一种操作简单、成本低、收率高的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。

本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：

本发明是一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，化学反应式如下：

酯化反应步骤中采用带水剂，脱去体系中生成的水，促进酯化反应进行，酯化反应完全后的产物进一步游离中和得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产物，具体制备步骤如下：

(1)酯化：对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在浓硫酸催化下发生酯化反应，反应温度为回流温度，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，反应时间10-30h，反应结束后，趁热过滤除去无机盐，滤液降温冷却析出固体，过滤得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐中间体；

(2)游离中和：将步骤(1)中所得的产物对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐溶于水中，用饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH至8.0，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯沉淀，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

作为一种改进，本发明所述酯化反应步骤中采用的带水剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷或环己烷，优选为甲苯。

作为一种改进，本发明所述酯化反应步骤中，对甲砜基苯丝氨酸铜盐∶带水剂的重量比为1∶0.6～2.0，优选为1∶0.8～1.2。

本发明所述酯化反应步骤中，酯化反应时间为14-20h。

本发明的有益效果如下：