[发明专利]噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用，具体说，是涉及一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。

表皮生长因子受体(EGFR，epidermal growth factor receptor，又称HER1或cerbB1)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区域：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的γ磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点(Y992，Y1068，Y1086，Y1148和Y11730)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。

研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切相关。

由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20个候选药物处在临床各个研发阶段。其中，吉非替尼和埃罗替尼代表上市较早的靶向EGFR的小分子抑制剂。吉非替尼(Gefitinib，又称ZD1839或Iressa)作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib，又称OSI774或Tarceva)作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。

然而，随着这些药物的临床应用，人们发现并非所有高表达EGFR患者都能对这些药物有效，某些初始对吉非替尼(Gefitinib)有治疗反应的肿瘤在治疗几个月后又出现疾病进展。这些结果表明，目前使用的EGFR抑制剂抗肿瘤药物具有天然或继发性耐药现象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。

本发明提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：

上述通式中：

X为氧或硫；Z为氮或碳；

R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种；

A^r1为苯基、2或3-氟取代苯基、2或3-三氟甲基取代苯基、2或3-氯取代苯基、2或3-腈基取代苯基、2-或3-C_1-3烷基取代苯基、噻吩基、3-C_1-3烷基取代的噻吩基、呋喃基、3-C1-3烷基取代的呋喃基、2或3-吡啶基中的任意一种；