[发明专利]屈昔多巴的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及屈昔多巴的晶型A及其制备方法。

背景技术

屈昔多巴，英文名称Droxidopa，化学名称(-)-(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸，化学式如下：

是一种合成的(-)-去甲肾上腺素的氨基酸前体，由肠吸收和代谢为去甲肾上腺素，主要用于改善帕金森综合症患者步态僵直和体位性眩晕，以及用于治疗体位性低血压的药物。

JP 09-031038公开了屈昔多巴的制备方法，制备流程如下：

  

 即结构式Ⅰ在铜催化剂存在下得到结构式Ⅱ，再开环、消去R和X基团得到结构式Ⅲ的屈昔多巴。

JP05–239025中也提供了一种屈昔多巴的制备方法，制备流程如下。

 JP 59-055861中公开了一种制备屈昔多巴光学活性体的方法：将外消旋的屈昔多巴加热溶于水中形成饱和溶液，第一次降温后加入控制量的光学活性的屈昔多巴作为晶种，第二次降温后保温析出结晶。JP 64-022849中公开了一种屈昔多巴的纯化方法：将粗品屈昔多巴溶于含水和无机酸的醇类溶剂中，然后再用有机或无机碱进行中和，析出结晶而得到纯化。JP 59-055861声称可以通过该方法获得光学活性的屈昔多巴，而JP 64-022849则认为其纯化过程未进行加热，可以避免因加热引起的屈昔多巴降解。

经过对屈昔多巴的制备或纯化方法等相关文献的查询，都未见有屈昔多巴晶型的报道。根据晶体的常识可知，相同分子可能有不同的晶体形式，不同的晶型有独特且不同的物理性质，如熔点、X-射线粉末衍射图谱、IR图谱和溶解度等，进而对加工和/或制备药物制剂的能力有直接的影响，如流动性，以及溶解度、生物利用度和稳定性等，所以探索相同分子的不同晶体有着其实用意义。

对于现有的晶体表征手段而言，只有达到一定纯度的特定晶体才能重复的表现出晶体的结构特征，而特定的高纯度晶体的形成受析晶溶剂、析晶速度、温度、晶种等多方面的影响。此前公开的屈昔多巴制备或纯化方法并未对其晶体进行专门研究，由于未严格考虑制备高纯度晶体的诸多因素，获得的屈昔多巴即使有晶体形式的存在也为混晶，因单一的晶体形式不能达到一定的量，而不具备晶体的价值。

发明内容

鉴于上述情况，本发明提供了命名为晶型A的屈昔多巴晶型及其制备方法，通过X-射线粉末衍射、红外扫描和差示扫描量热结果限定了该晶体独特的空间结构。

屈昔多巴晶型A可通过包含2θ角为18.9°、20.1°、21.0°、22.6°、24.0°、26.0°、30.0°、32.6°、35.2°的X-射线粉末衍射图谱进行描述，其中峰相对强度排前3的2θ角依次为20.1°、24.0°、21.0°，拥有与图1一致的X-射线粉末衍射图。2θ值的一般精密度在±0.2°的范围内。

该屈昔多巴晶型A有在3441cm^-1、1660cm^-1、1591cm^-1、1522cm^-1、1451cm^-1、1405cm^-1、1351cm^-1、1288cm^-1、1228cm^-1、1117cm^-1波数包含吸收谱带的红外图谱，拥有与图2一致的红外扫描图。波数值的一般精密度在±2cm^-1的范围内。

该屈昔多巴晶型A在差示扫描量热分析时，分别在461±1K和496±1K处有吸热峰，拥有与图3一致的差示扫描量热分析图。

屈昔多巴晶型A可通过以下步骤制备：

步骤1：将屈昔多巴粗品置于水中，加盐酸在室温下溶清。

屈昔多巴粗品、水、盐酸的投料比为质量:体积:质量=1:4-6:05-0.6，优选在20-25℃下搅拌溶解。投入的屈昔多巴粗品可按照文献JP05–239025的方法制备，或按下式制备。

步骤2： 

向以上溶液加入有机溶剂，冷却至5-10℃，维持搅拌2小时。此处的有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种，屈昔多巴粗品与有机溶剂的投料比为质量:体积=1:4-6。