[发明专利]新的IgE表位的鉴别

说明书

本申请为申请日为2004年7月29日、申请号为200480041292.8、发明名称为“新的IgE表位的鉴别”的发明专利申请的分案申请。 

交叉相关申请 

本申请要求申请日为2004年2月2日的PCT申请PCT/US04/02892和PCT/US04/02894的优先权，这些PCT申请并入本文作参考。 

发明背景 

变态反应(allergy)是由对外源因素如变应原(allergen)过大的免疫应答所诱导的过敏状态。特征在于与变应原接触后立即发生变态反应的速发型超敏反应(I型)是由B细胞介导的，并且基于抗原-抗体反应。迟发型超敏反应是由T细胞介导的，并且基于细胞免疫性机制。近年来，术语“变态反应”越来越成为I型超敏反应的同义词。 

速发型超敏反应是基于B细胞产生E型免疫球蛋白(IgE抗体)的一种应答，所述B细胞暴露于变应原而分化为分泌抗体的浆细胞。IgE诱导的反应是在变应原进入机体的部位，即在粘膜表面和/或在局部淋巴结，发生的局部事件。局部产生的IgE首先使得局部肥大细胞敏感，即IgE抗体将其恒定区与肥大细胞表面上的Fcε受体结合，然后“溢出(spill-over)”IgE进入循环并与整个机体的循环中的嗜碱细胞和组织固定的肥大细胞上的受体结合。当结合的IgE随后与变应原接触时，Fcε受体通过变应原的结合而交联，导致细胞脱粒并释出许多变态反应介质，如组胺、前列腺素、白细胞三烯等等。这些物质的释放造成速发型超敏反应的典型临床症状，所述临床症状即呼吸道或肠道平滑肌收缩、小血管扩张及其对水和血浆蛋白的通透性增加、粘液分泌(导致例如变态反应性鼻炎、特应性湿疹和哮喘)、以及对皮肤神 经末梢的刺激导致瘙痒和疼痛。另外，基于与变应原二次接触的反应是加强的，因为在首次与变应原接触后，通过在细胞表面上表达IgE，一些B细胞形成表面IgE阳性B细胞(sIgE⁺B细胞)的“记忆库(memory pool)”。 

IgE有两种主要受体：高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII。FcεRI主要在肥大细胞和嗜碱细胞表面表达，但在人朗格汉斯细胞、树突细胞和单核细胞上也发现低水平的FcεRI，在此其发挥IgE-介导的变应原呈递作用。另外，有报道在人嗜酸性粒细胞和血小板上发现FcεRI(Hasegawa，S.et al.，Hematopoiesis，1999，93：2543-2551)。在B细胞、T细胞或嗜中性粒细胞上未发现FcεRI。FcεRI在朗格汉斯细胞和皮肤树突细胞上的表达对于变应性个体中IgE结合的抗原呈递在功能上和生物学上都是重要的(Klubal R.et al.，J.Invest.Dermatol.1997，108(3)：336-42)。 

低亲和力受体FcεRII(CD23)是一种凝集素样分子，包含三个相同的亚基，其具有从细胞质膜伸出的长α-螺旋卷曲茎结构(stalk)延伸的头结构(head structure)(Dierks，A.E.etal.，J.Immunol.1993，150：2372-2382)。在与IgE结合的基础上，FceRII与B细胞上的CD21结合，参与IgE合成的调节(Sanon，A.et al.，J.Allergy Clin.Immunol.1990，86：333-344，Bonnefoy，J.et al.，Eur.Resp.J.1996，9：63s-66s)。FcεRII长期以来被认为用于变应原呈递(Sutton and Gould，1993，Nature，366：421-428)。与上皮细胞上的FcεRII结合的IgE导致特异性快速变应原呈递(Yang，P.P.，J.Clin.Invest.，2000，106：879-886)。FcεRII存在于一些细胞类型上，包括B细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、天然杀伤细胞、T细胞、滤泡树突细胞和朗格汉斯细胞。