[发明专利]一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法

权利要求书

1.一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：以4-氯苯甲醛为起始原料，在手性配体(R)-DPP-H₈-binol和催化剂作用下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。

2.根据权利要求1所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述手性配体(R)-DPP-H₈-binol的制得，以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H₈-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。

3.根据权利要求2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述(R)-binol还原制得(R)-H₈-binol过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1∶1～1∶3；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾。

4.根据权利要求1或2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述左旋4-氯二苯甲醇的制得，先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得机钛试剂；再将机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H₈-binol、4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应得到。

5.根据权利要求4所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述左旋4-氯二苯甲醇的制得中，4-氯苯甲醛∶苯基格氏试剂∶钛酸异丙酯∶手性配体(R)-DPP-H₈-binol1的摩尔比为0.01～0.1∶0.01～1∶1～2，反应温度-80℃到50℃。

6.根据权利要求1或2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，先将左旋4-氯二苯甲醇、N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和甲苯冰水冷却，然后加入氢氧化钠反应得到。

7.根据权利要求6所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋4-氯二苯甲醇∶N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐摩尔比为1∶1.0～1.5。

8.根据权利要求1或2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，由左旋4-氯二苯甲醇和芬地柞酸在丙酮、甲醇或乙醇溶剂里反应得到。

9.根据权利要求8所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于：所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋4-氯二苯甲醇∶芬地柞酸的摩尔比为1.0∶0.95～1.1，反应温度为0℃到85℃。