[发明专利]光学活性酰胺的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学活性酰胺的制造方法。进一步讲，本发明涉及使用无机催化剂制造作为塞拉他汀中间物的酰胺的制造方法。 

背景技术

塞拉他汀(sheila statin)是一种化合物，其与属于碳青霉烯类(carbapenem)抗生素的亚胺培南(imipenem)相混合后，可阻止亚胺培南(imipenem)被微生物分解，从而能提高其抗菌性。欧洲专利第48301号公开了一种塞拉他汀的制造方法。从下面的化学反应式可以看出，塞拉他汀是利用具有下面化学结构式1的化合物来制造，如以下化学反应式所示，将化学结构式1所示的化合物与阿尔法酮酸化合物进行聚合反应后再添加氨基酸L-半胱氨酸(cysteine)即可。 

化学结构式1 

化学反应式 

具有上述化学结构式1的化合物还具有光学活性(旋光性)，由于最终产品塞拉他汀的产品纯度取决于上述化合物的光学纯度。因此，具有上述化学结构式1的手性(chiral)中间体化合物是制造塞拉他汀所必需的核心物质，由它可以比较容易地制造塞拉他汀。人们现在已经研究出各种各样的制造方法。 

制造上述化合物的主要方法是将外消旋体(recemate)与手性分离试剂相结合后再分离的方法。这时，为了获取目的物，需经过比较复杂的分离过程。即，将外消旋体(recemate)与手性分离试剂结合后再分离出各同分异构体，然后再分离手性分离试剂与各同分异构体等。在一般情况下，如果将外消旋体(recemate)分离成我们所希望的光学纯度达到98％以上，则必须满足其制成率为20％以下，才能得到目的物。 

另外，在美国专利第5273903号上记载有一种通过生物学分离的方法用外消旋体制成具有上述化学结构式1的化合物的方法。其利用酰化酶，选择性地加水而分解外消旋体(recemate)，由此来制造具有上述化学结构式1的化合物。但通过该方法制造产品时，其光学纯度也只是93％，因此，如果采用前面所述的生物学分离法而原封不动地使用医药品中间体，与之相反，对映体不纯物含量就能达到3.5％，所以不适于采用上述生物学分离法。 

韩国专利第10-0654923号上记载有一种制造具有上述化学结构式1的化合物的方法。它是将外消旋体(recemate)与比较廉价的手性分离试剂的左旋薄荷醇(L-menthol)结合，之后再通过再结晶的简单方法分离各个非对映体同分异构体，进而生产出我们所需要的S-FIRM产品。与之相反，由于同分异构体是不会与作为手性分离试剂的左旋薄荷醇(L-menthol)分离，而是在相同的反应容器内将其进行同分异构体化的外消旋体。然后可连续采用再结晶的方法来继续生产我们所需要的S-FIRM产品。根据记载的内容来看，通过这种方法，可获得我们所需的其手性纯度达到90～95％的S-FIRM产品，但由于上述方法中通过初期酯化反应而获得的酯混合物的制成率只达到25％，所以导致最 终产品的制成率也不高。总之，上述方法都存在经济效益较低的问题。 

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于，提供一种光学活性酰胺的制造方法，可以在不使用现有的高价生物化学催化剂的情况下，也能生产出高收益率光学活性酰胺，大大提高经济效益。 

本发明的另外一个目的是，通过使用无机催化剂而使酯化反应顺利进行，从而在各种消旋反应中获得较高的制成率。因此，本发明可适用于各种手性试剂反应中。 

为了实现上述目的，本发明的制造方法包括以下步骤： 

(a)在使用无机催化剂碳酸钾(K₂CO₃)的情况下，使2，2-二甲基环丙烷羧酸(dimethyl cyclo propane carboxyl acid)与手性试剂进行酯化反应，从而制造出(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷酯； 

(b)对上述(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷酯进行加水分解处理，从而制造出2，2-二甲基环丙烷羧酸(dimethyl cyclo propane carboxyl acid)； 

(c)对上述(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(dimethyl cyclo propane carboxyl acid)进行氯化及氨化附加反应，从而制造出具有光学活性(旋光性)的酰胺。该制造过程为(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺(dimethyl cyclo propane carbox amide)的制造步骤。