[发明专利]短链神经酰胺的医药新用途及其药物制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及短链神经酰胺在制备抗胰腺癌药物中的新用途及其医学上可接受的药物制剂。

背景技术

胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率逐年上升。由于胰腺癌具有发病隐匿性和高度进展性，其早期的诊断十分困难，大多数患者确诊时已是晚期(局部晚期或发生肿瘤远处转移)，手术切除率低于15％，即使能行根治性切除，绝大多数患者术后短期内就出现复发转移，治疗效果差，死亡率极高，90％的患者在胰腺癌确诊一年内死亡，胰腺癌总的5年生存率不足5％。化疗是胰腺癌手术后或失去手术机会患者提高生存率的主要手段，也是胰腺癌综合治疗最重要的组成部分。多年来用于胰腺癌化疗的药物主要是细胞毒性类抗肿瘤药物(氟尿嘧啶、吉西他滨和铂类)和靶向药物(如EGFR及VEGF的单抗及相应的酪氨酸激酶抑制剂)。其中吉西他滨的疗效最好，美国NCCN指南已将吉西他滨和以其为基础的联合化疗推荐为晚期胰腺癌治疗及术后辅助化疗的金标准。但目前吉西他滨的疗效并不满意，其对胰腺癌的有效率低于30％，对晚期胰腺癌患者的客观缓解率仅12％。而且不管吉西他滨单药化疗还是联合化疗，患者的中位生存期均未能超过9个月。因此，积极开发高效、低毒的抗胰腺癌新药，是胰腺癌治疗迫切的任务和研究热点。

神经酰胺(ceramide，Cer)是由细胞膜神经鞘磷脂(sphingomyelin)水解产生的一种长链多碳脂质分子，是一个重要的第二信使，其介导了多种细胞生物学效应，包括细胞凋亡等。作为第二信使，神经酰胺参与了JNK、AKT、p53、bcl-2、p21等抑癌基因的活化表达调控，介导了细胞的凋亡。最近研究表明，包括紫杉醇，多柔比星、柔红霉素在内的多种化疗药物以及放射线、紫外线等刺激能激活细胞内神经酰胺合成信号通路，通过增加细胞内神经酰胺的含量，从而参与肿瘤细胞的凋亡。但是，目前研究认为，细胞受刺激而合成的神经酰胺很快被细胞自身的酶代谢，其在体内聚集的水平达不到有效诱导肿瘤细胞凋亡的程度。因此，现有研究考虑将外源性具有细胞通透性的短链神经酰胺(C2、C4、C6和C8)直接加入肿瘤细胞内，从而达到抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡的效果。

短链神经酰胺几乎无毒，在多种动植物体内存在，因此提取的原料资源极为丰富，是一种非常有前途的抗胰腺癌药物。在本发明作出之前，也未发现以短链神经酰胺为原料制备药物剂型并用于预防和治疗胰腺癌的报道。

发明内容

本发明的目的之一在于提供短链神经酰胺在制备抗胰腺癌药物中的用途。具体地说是用短链神经酰胺配合紫杉醇来抗胰腺癌，即短链神经酰胺作为紫杉醇的增敏剂。

短链神经酰胺配合紫杉醇的方式之一是：短链神经酰胺与紫杉醇组成复方制剂。

短链神经酰胺配合紫杉醇的方式之二是：以短链神经酰胺为活性成分制成药物制剂，然后与紫杉醇联用。

所述短链神经酰胺可用C2神经酰胺、C4神经酰胺、C6神经酰胺或C8神经酰胺。优选用C6神经酰胺(6-Hexanoyl-D-erythro-sphingosine)，中文名：N-己酰基-D-神经鞘氨醇，为白色结晶或结晶状粉末；不溶于水，可溶于甲醇、氯仿等，分子式：C₂₄H₄₇NO₃；CAS：124753-97-5；分子量：397.6；结构为：

所述抗胰腺癌是指抑制人胰腺癌细胞(PANC-1胰腺癌细胞株、MIAPaCa-2和多重耐药L3.6胰腺癌细胞株)及其裸鼠移植性肿瘤的生长。

本发明的目的之二在于提供以短链神经酰胺为活性成分的药物制剂，该药物制剂与紫杉醇联合应用，治疗胰腺癌。

一种以短链神经酰胺为活性成分的药物制剂，其特征在于：它含有治疗有效剂量的短链神经酰胺和至少一种药物赋形剂。

作为所述药物制剂的进一步改进，它含有1％～99％的短链神经酰胺和99％～1％的药物赋形剂。

作为所述药物制剂的进一步改进，它含有20％～80％的短链神经酰胺和80％～20％的药物赋形剂。

作为所述药物制剂的进一步改进，它含有60％～70％的短链神经酰胺和40％～30％的药物赋形剂。