[发明专利]N,N'-1,2-亚乙基双[N-(2,3-二羟基苯甲基)]甘氨酸及其衍生物在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明属化学领域，涉及具有治疗铀中毒作用的化合物，具体涉及化合物N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸(BPCBG)及其衍生物及其在制备治疗铀中毒药物中的用途。

背景技术

已知铀是重要的核燃料，也是原子弹的装料，贫铀可用于制备军用武器。现有技术公开了铀一旦污染人体将会对健康产生严重危害，其中，肾脏和骨骼是其主要的靶器官，严重的可导致肾功能衰竭。治疗实践中，使用促排药物加速体内铀的排出是其主要的治疗途径。但目前临床上尚无有效的治疗药物。DTPA-CaNa₃是目前锕系核素内污染治疗的首选药物，但对铀中毒的治疗效果仍不理想。

本领域有关研究多年来利用仿生化学原理，根据微生物产生的强效、高选择性的铁螯合剂-微生物铁转运体中主要螯合基团的化学结构，研究人员设计合成了羟腭酸类、邻苯二酚类(CAM)和羟基吡啶酮类(HOPO)螯合剂用于锕系核素的促排效果筛选，以期获得高效、低毒的化合物。近年来美国有研究发现羟基吡啶酮类螯合剂3，4，3-LI(1，2-HOPO)和5-LIO(Me-3，2-HOPO)具有较好的排铀的效果，能显著降低肾铀蓄积量，铀中毒后延迟给药和口服给药均有效。寻找较好的治疗铀中毒的药物已引起本领域研究人员的关注。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有治疗铀中毒作用的化合物，具体涉及化合物N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸(BPCBG)及其衍生物及其在制备治疗铀中毒药物中的用途。

本发明提供的化合物能加速铀自体内排出，显著降低肾铀和骨铀蓄积量；

本发明提供的化合物通过抑制铀诱导的细胞内氧自由基的产生，提高细胞存活率，降低染色体损伤，具有保护铀致肾细胞损伤中的作用。

本发明的化合物N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸(BPCBG)及其衍生物，其分子结构中具有2个邻苯二酚螯合基团，通过一含氨羧酸的脂肪链连接成线型构型，能增加分子柔韧性形成有效的螯合“空穴”，提高疗效，其具有通式(I)的结构。

其中R代表氢基，羧基，磺酸基。

本发明所述N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸其分子的化学名称为：N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸(N，N’-1，2-ethanediylbis[N-[(2，3-dihydroxyphenyl)methyl]]-glycine，BPCBG)

本发明的一个实施例中，通过分子模拟结构设计，经合成和纯化后，制得式I-1结构的N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸，

其计算分子量为420。

本发明的化合物N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸及其衍生物，为含两个邻苯二酚功能基团的氨羧酸螯合剂。经体内、体外实验表明，该化合物除了对放射性钍有较好的促排效果外，还具有加速放射性核素铀自体内排出的作用，降低铀中毒大鼠肾脏、骨骼的铀蓄积量，明显优于DTPA-CaNa₃；促进人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)中铀的排出，且铀诱导的细胞内金属硫蛋白(MT)的增加并不能减弱BPCBG对铀的促排效果；同时该BPCBG还具有保护铀致染色体损伤的作用，提高细胞存活率，其作用机制与抑制铀诱导的细胞内活性氧产生有关。

基于上述实验结果，本发明提供了所述化合物N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸(BPCBG)及其衍生物在铀中毒治疗方面的应用。

本发明中，优选在化合物N，N’-1，2-亚乙基双[N-(2，3-二羟基苯甲基)]甘氨酸(BPCBG)及其衍生物制备加速铀自体内排出，显著降低肾铀和骨铀蓄积量药物中的用途。

本发明中，铀中毒及其病症或状况表现为：

(1)急性铀中毒；

(2)慢性铀中毒；

(3)铀中毒致肾损伤；

(4)铀中毒致骨损伤；

本发明所述化合物在保护铀致肾细胞损伤中的作用，通过抑制铀诱导的细胞内氧自由基的产生，提高细胞存活率，降低染色体损伤；

本发明中，所述的化合物及其衍生物的特征是以钙盐和/或钠盐的形式使用。

本发明的进一步目的是提供所述化合物可进一步制成药物制剂，通过肌肉注射、静脉注射、鼻喷雾或口服给药等给药途径使用。