[发明专利]一种含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物，用于疼痛，主要是各种轻中度疼痛和不适，如头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、腰痛、月经痛等的治疗，属于医药技术领域。

背景技术

疼痛，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。按美国疼痛学会报告，慢性疼痛在美影响到其总人口的35.5％，即1.05亿人。据统计，2009年，全球疼痛治疗市场总值超过500亿美元，其中在美国、日本、法国、德国、英国、意大利和西班牙这7国市场上销售的止痛药物合计达270亿美元。鉴于人口老龄化、慢性疼痛性疾病发病率上升和医患双方对疼痛及其治疗药物认识提高等因素，未来疼痛治疗市场仍将持续增长并得到进一步的发展。

目前，疼痛的治疗方法可分为药物和非药物治疗两种，其中药物治疗是最为行之有效的方法。疼痛治疗现仍主要依赖具有止痛性质的药物，特别是非甾体抗炎药(NSAIDs)这一类非麻醉性止痛药物和阿片类麻醉性止痛药物。NSAIDs是使用最为广泛的镇痛药物，已成为治疗各种轻中度疼痛的一线用药，但其副作用一直困扰着它的使用，最明显的临床表现为胃肠道副反应，如恶心、胃溃疡、胃出血、胃穿孔、甚至导致某些病人死亡。在近20年中，已有5个NSAIDs被撤出市场；2005年4月7日，FDA发布声明指出：所有NSAIDs均有潜在的心血管风险。虽然目前止痛药物的类别及具体品种均为数不少，但估计仍有多达1/4的用药患者不能获得适当的疼痛缓解效果。此外，现有止痛药物也常存在耐受性差和副反应大、有长期安全性问题和滥用倾向及使用不便等缺陷。显然，临床需要有新的安全、有效的止痛药物，镇痛新药的开发具有重要的临床和现实意义。

“元胡止痛片”为《中国药典》(2010年版一部525页)标准制剂；是临床常用镇痛药物，由延胡索、白芷两味药组成，其功能为理气、活血、止痛，临床用于气滞血瘀的胃痛、胁痛、头痛及痛经等。方中延胡索为君药，有活血、理气、止痛之功效，白芷散风除湿、通窍止痛、消肿排脓。该方以其组方简单、疗效确切而首载于1985年《中国药典》，现已入选国家基本药物目录理气止痛类药物。研究表明：延胡索止痛、镇静化学成分主要为延胡索乙素，有效部分为其左旋体，即左旋四氢巴马亭，又称颅痛定。金国章等人(参见金国章，中药延胡索研究中的新发现，上海科学技术出版社，2001：71-111；金国章，胡江元，颅痛定的镇痛作用机制与多巴胺受体，药理学进展，科学出版社，1999：64)已于20世纪80年代通过神经药理，动物行为，神经生化，电生理等实验确定其是多巴胺受体的新型阻滞剂，其镇痛作用的中枢神经通路为：左旋四氢巴马亭作用于D1、D2受体分布最为丰富的纹状体和伏膈核后，通过弓状核的脑啡肽和内啡肽神经元作用于中脑导水管周围灰质，加强脑干下行抗痛系统的功能，再通过中脑导水管周围灰质-延髓外侧网状旁巨细胞核-脊髓背角神经通路，抑制痛觉从脊髓水平的传入，发挥其镇痛作用。

白芷中的主要成分欧前胡素具有镇静、解痉、平喘、消炎作用。有学者发现(Choi SY等，Phytother Res，2005，19：839-845)欧前胡素可使γ-氨基丁酸转氨酶钝化，从而提高神经元突触间隙的抑制性神经递质γ-氨基丁酸含量。在放射自显影实验中(Dekermendjian K，等，NeurosciLett，1996，219：151-154；Bergendorff O等，Phytochemistry，1997，44：1121-1124)，欧前胡素可以抑制3H标记的地西泮与γ-氨基丁酸A亚型-苯二氮卓受体复合物的结合，而呋喃香豆素类化合物与此受体有一定的亲和力，为其部分激动剂。同时，欧前胡素能增强三种传统抗癫痫药的抗癫痫活性。欧前胡素能够显著提高卡马西平、苯巴比妥和苯妥英抑制小鼠最大电休克癫痫发作的作用，使其半数有效量分别从10.3mg/kg降低至6.0mg/kg，从19.6mg/kg降低至12.2mg/kg，从12.8mg/kg降低至8.5mg/kg(Luszczki JJ等，Eur.J.Pharmacol，2007，574：133-139)。

由以上可见，两种成分在中药方剂中均作为主要成分，具有不同的镇痛作用机理，但至今没有协同作用的报道。因此，我们从新药研发的角度对延胡索乙素和欧前胡素进行了系统的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效的治疗疼痛的药物组合物，该组合物成分明确、质量可控，可用于疼痛包括头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、炎性疼痛、腰痛、月经痛等的治疗。