[发明专利]3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及水难溶性液体药物的给药系统与提高药物生物利用度等医药技术领域。确切地讲，通过将3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮与聚乙二醇、丙二醇、吐温(Tween)、波洛沙姆(Poloxamer)四者中的一种或四者间任意比例组合形成相容且稳定的给药系统，提高了3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮的生物利用度，同时产品的稳定性明显提高。

背景技术

脑卒中仅次于恶性肿瘤和心血管疾病，是西方工业化国家的第三大致死疾病。自上世纪后期，西方国家加强了对引起卒中的主要因素的早期干预，卒中发病率、致死率逐年降低，而占世界人口五分之一的中国，脑卒中已成第二位致死性疾病，发病率、患病率逐年升高，给家庭和社会带来了沉重的负担。目前中国有近3亿人超重或肥胖，1.6亿高血压患者，还有1.6亿人患各种类型的血脂异常，大量的糖尿病和空腹血糖受损以及超重儿童等潜在的危险人群，不良生活方式包括体力活动少和饮食结构不合理等问题日益严重，老龄化和工作压力的不断增大，使中国面临的脑卒中防治形势异常严峻。

dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮，为外消旋体，结构式如下

dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮结构式

文献报道其作用于脑缺血病理的多个病理环节，目前已成为临床上治疗缺血性脑卒中的一线用药。该化合物分子中含有内酯结构，在碱性条件下可发生皂化反应而开环，因此在制备、使用及贮存过程中，不得接触碱性物质。

在进一步研究中发现，该化合物遇氧化物如过氧化氢，易被氧化而产生杂质，见附图。

该化合物在常温下为油状液体，几乎不溶于水，易溶于氯仿等。其表观油水分配系数P大于100，lgP＞2，药物穿过生物膜的能力较强，但因其几乎不溶于水，成为生物利用度限制因素。研究发现口服dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮软胶囊的绝对生物利用度不足20％。因此，临床上亟需一种较高生物利用度的dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮的口服制剂。

在中国专利200310119336.1中，公布了3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮软胶囊及其制备工艺，即将活性成分与植物油混合后制成软胶囊，胶囊崩解后，在水相表面形成油膜。根据该产品说明书中提供的数据显示：中国健康男性受试者单次口服100mg、200mg和400mg 3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮软胶囊后，平均峰浓度分别为78.7±115.8、204.7±149.0和726.6±578.7ng/ml，平均AUC0-t分别为93.2±114.0、323.8±201.0、1314.2±965.7ng·hr/ml，反映了该制剂个体吸收差异较大。

其次该专利披露的技术是以植物油作为稀释剂，植物油在放置的过程中易形成过氧化物，故一般市售植物油有效期多为18个月，而一般药用级植物油的效期则更短，仅为1年。过氧化物可使3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮分解生成杂质，可能影响产品的安全性与疗效，因此以植物油为稀释剂制得的软胶囊3年货架期内产品质量的稳定性遇到了巨大的挑战。

再次缺血性脑卒中患者，大多数为老年患者，常伴有高脂血症或脂代谢紊乱等疾患，服用该制剂，一天要额外摄入2克左右的植物油，长期服用，会进一步加重脂代谢紊乱的症状。

中国专利02123000.5公开了环糊精衍生物包合3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮的技术，通过增加3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮在水相中的表观溶解度制备成注射液，2010年获准上市。未见利用该专利所描述的技术开发固体口服制剂的报道。

中国专利200410075068.2公开了3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮自乳化释药体系及其制备方法和应用，所用的表面活性剂主要为聚氧乙烯蓖麻油。根据高鹏、涂家生的《聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究进展》报道，聚氧乙烯蓖麻油在临床上可以引起如急性超敏反应、外周神经毒性等不良反应。来自美国西北大学芬伯格医学院的药物警戒项目中药物不良反应事件及报告研究(RADAR)的一项新研究发现，在1997年到2007年间，共有287例过敏反应病例提交给了美国FDA不良反应报告系统，其中有109例患者(38％)的死亡都是由于使用了聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇。通常来说，不良反应报告大概只能反映出真实发生率的1％～10％，也就是说实际发生过敏反应以及死亡的人数很可能会远远高于报告中的数据。