[发明专利]一种药用辅料级山嵛酸甘油酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地涉及一种药用辅料级山嵛酸甘油酯的制备方法。

背景技术

山嵛酸甘油酯为非离子表面活性剂，具有乳化、分散、消泡和润滑作用；可作为乳化剂和乳化稳定剂，用于制备乳剂、乳膏剂、油膏剂。山嵛酸甘油酯在药剂中的主要用途是在片剂、丸剂、颗粒剂和胶囊剂制造中用作润滑剂；作分散剂，在固体、半固体和液体制剂中也有广泛的用途；还可用于缓释片，并作为水溶性药物缓释制剂的骨架。

目前合成山嵛酸甘油酯的方法有：1、用甘油与丙酮反应制得异丙叉甘油，再与山嵛酸反应得山嵛酸异亚丙酮基甘油酯，进一步将其水解合成了单山嵛酸甘油酯(万有志、黄天赫，“单山嵛酸甘油酯的合成研究”，《化学试剂》，2009，31)；2、用丙酮保护的一锅合成法，即通过甘油与丙酮反应制得异亚丙基甘油，在对甲苯磺酸催化作用下与脂肪酸反应制备了单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯5种单脂肪酸甘油酯(谷玉杰、马石刚等，“合成系列高纯度单脂肪酸甘油酯”，《日用化学工业》，2006，36)。

上述合成方法都为合成单山嵛酸甘油酯或混合山嵛酸甘油酯，而药用级山嵛酸甘油酯是一种含有山嵛酸甘油单酯、双酯、和三酯的混合物，其中单山嵛酸甘油酯含量应在12％～18％，酸值必须在4以下。因此，上述文献方法不能够用来直接制备药用辅料级山嵛酸甘油酯。

目前国内外未见药用级山嵛酸甘油酯生产工艺的文献和专利报道，仅有相似衍生物的合成。

发明内容

本发明的发明人为了解决上述问题提出并完成了本发明。

本发明的目的为提供一种药用辅料级山嵛酸甘油酯的制备方法。

根据本发明的药用辅料级山嵛酸甘油酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)在反应器中加入山嵛酸和甘油搅拌均匀，其中，山嵛酸与甘油的摩尔比例为1～2.5∶1；

(2)直接升温脱水酯化反应，不需要催化剂，反应温度为105～200℃，反应时间为5-12小时；

(3)加入活性炭脱色、趁热过滤；

(4)冷却结晶，离心，干燥，粉碎得到药用辅料级山嵛酸甘油酯。

本发明以山嵛酸和甘油为原料，直接脱水酯化反应得到药用辅料级山嵛酸甘油酯的要求，其反应路线如下：

根据本发明的方法，其中，在步骤(1)的酯化过程中，山嵛酸与甘油的摩尔比例为1.35～1.9∶1，优选为1.6～1.9∶1。山嵛酸与甘油比例控制好可在该工艺条件下生产山嵛酸单甘油酯含量合格的产品。

根据本发明的方法，其中，在步骤(2)直接升温脱水酯化中，反应温度为120～180℃，优选为140～160℃；反应时间为6-10小时，优选为7-8小时。高温脱水酯化温度过高会影响产品色泽，过低则反应不完全。

据权本发明的方法，其中，在步骤(3)中，加入山嵛酸重量比1％的活性炭进行脱色，滤去脱色剂活性炭应趁热。

据本发明的方法，其中，在步骤(4)中，加入山嵛酸重量2～5倍量的纯化水降温析晶，优选为3～4倍量，纯化水为佳。

据本发明的方法，其中，步骤(4)的析晶温度为10～40℃，优选为20～30℃。

活性炭的用量过低会影响产品色泽，达不到脱色效果。如用量过高，则吸附过大，收率降低。

根据本发明的方法，其中，步骤(4)中干燥时选用常压鼓风干燥。

本发明采用山嵛酸和甘油直接脱水酯化制备山嵛酸甘油酯，无需像常规酯化反应时加入催化剂，如：浓硫酸、对甲苯磺酸、固体酸等；也无需加入其它反应溶剂；此外产品精制较为方便。该工艺“三废”产生少，操作简单，收率可达89％以上，适宜工业化生产，质量可满足药用辅料级要求。

具体实施方式

实施例1

在搪玻璃反应釜中投入50.1kg山嵛酸和13.5kg甘油(摩尔比为1∶1)，升温至105℃脱水反应10小时(控制酸值＜4.0＝，加入5.0kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入250.0kg纯化水，冷却至40℃析晶24小时，离心甩滤，鼓风干燥，粉碎，过80目筛，得到57.2kg药用辅料级山嵛酸甘油酯，摩尔收率：89.9％。酸值1.7；皂化值147.3；山嵛酸单甘油酯17.8％(按2010版中国药典二部标准测试)，经¹H-NMR；¹³C-NMR；C-H相关谱；远程C-H相关谱确证为单酯、二酯、三酯的混合物。

实施例2