[发明专利]药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的制备方法，具体涉及一种以呋喃类化合物为溶剂，草酸二酯类化合物和乙酸酯类化合物为原料，在有机碱催化下合成丁酮二酸二酯类化合物的新方法。

背景技术

丁酮二酸二酯类化合物主要是作为药物合成中间体，其最主要的用途是作为合成乳清酸(维生素B13)的最基本原料，在医药、食品、日化、生命科学领域均有应用。

在医药领域，乳清酸及其衍生物用途相当广泛，其本身就是一种良好的保肝药，对于黄疸性肝病、脂肪肝、急慢性肝炎均有较好的疗效。目前国内外已经开发出以乳清酸为基础的系列化药物，如硝基乳清酸、氨基乳清酸等。最具有发展前景和市场的药物是乳清酸与5-氨基咪唑-4-甲酰胺在90℃下成盐，得到氨嘧酰胺乳清酸盐(阿卡明)，可以治疗多种肝脏疾病，其药理作用与蛋白质的合成及造血功能有关，成为目前国内外治疗肝脏疾病的主要药物。另外与嘌呤并用对促进儿童的发育具有良好促进效果，乳清酸的某些衍生物对心脏病也具有显著的疗效。

总之，乳清酸类药物以其疗效好、副作用小、对肾脏无刺激，体内残留和积累量低等特点备受青睐与关注。例如，在日本主要用干配伍复合维生素的非处方药物的成分和清凉饮料添加剂用；在西欧不仅是医药维生素的组成，而且还广泛应用于化妆品，作为营养型化妆品基质，从而被皮肤细胞良好吸收，促进人体细胞的新陈代谢，达到抑制皮肤衰老的目的。

近年来研究者研究发现乳清酸可用于核酸的合成。核酸是生命的主要物质，对于研究蛋白质的生物合成以及人类遗传学都具有非常重要的意义，目前已经开发出以其为原料生产的核酸类保健食品与药物，能影响和控制许多生命代谢活动，对延缓人体衰老具有明显效果。

目前丁酮二酸二酯类化合物的合成方法主要是利用四氢呋喃、二异丙基胺锂等具有特殊结构的强碱作为催化剂，在-78℃调节下进行合成，或者采用苯类化合物为溶剂，以醇钠为催化剂合成。但是这些方法只能针对草酸二乙酯与乙酸乙酯的缩合反应，且这些工艺具有反应条件苛刻、毒性大、成本高、收率低等缺点，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的新制备方法，具有反应条件温和、利用的溶剂毒性小且易回收再利用，催化剂廉价易得，后处理简单，三废少、收率高等优点，适合工业化生产。

本发明的技术构思是这样的：将草酸二酯类化合物溶于呋喃类溶剂中，加入有机碱催化剂，将乙酸酯类化合物溶于呋喃类溶剂中，然后在搅拌、低温条件下将配好的乙酸酯类/呋喃类混合物2h内滴加到草酸二酯类/呋喃类混合物中，滴加完毕后低温反应1～6h，然后缓慢升温至一定温度，反应1～8h，用稀盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤除去催化剂，分液，干燥，减压蒸馏回收溶剂，即得目标化合物丁酮二酸二酯类化合物。

本发明的反应式如下：

其中，R＝CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉，tert-C₄H₉。

本发明所述的药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

将草酸二酯类化合物溶于呋喃类溶剂中，加入有机碱催化剂，将乙酸酯类化合物溶于呋喃类溶剂中，然后在搅拌条件下，于0～10℃将乙酸酯类化合物/呋喃类混合物滴加到草酸二酯类化合物/呋喃类混合物中，2h滴加完毕，反应1～6h，然后缓慢升温至20～60℃，反应1～8h，用稀盐酸将反应液酸化至弱酸性，除去反应液中的催化剂，然后用饱和食盐水洗涤两次，分液，干燥，减压蒸馏回收溶剂，即得目标化合物，纯度≥95％，收率50～90％。

其中，上述制备方法中，所述的草酸二酯类化合物选自草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二正丙酯、草酸二异丙酯、草酸二正丁酯、草酸二异丁酯、草酸二叔丁酯。

所述的呋喃类溶剂选自乙醚、1，4-二氧六环、呋喃、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚。

所述的有机碱催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钾，用量为草酸二酯类化合物用量的5mol％～120mol％。