[发明专利]2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成方法。

背景技术

2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺是合成阿发他汀的一个关键中间体，阿发他汀为还原酶抑制剂，是新一代的高效降血脂药。该药不仅能降低胆固醇，而且能降低甘油三酯，其作用远远优于其他他汀类药物，具有广阔的市场前景。

公开报道2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成路线较多，其中工业化或具有工业化应用前景的主要有三条路线：1、是以异丁酰乙酰苯胺为原料在β-丙氨酸的催化下与苯甲醛进行Knoevenagel缩合，缩合产物在4-甲基-3-乙基-5-噻唑乙醇溴化季铵盐催化下与对氟苯甲醛进行Stetter加成可得到目标化产物，该方法中使用的对氟苯甲醛价格较贵，不适合大规模生产，而且Stetter加成所用的催化剂也很难得到；2、是由苯乙酰氯与氟苯经傅克反应和溴代反应得到α-溴-4-氟苯基苯乙酮，在乙醇钠作用下与异丁酰乙酰苯胺缩合得到2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，此法原料易得，各步反应收率较高。但是缩合反应使用乙醇钠为强碱，要求无水条件，反应条件比较苛刻，而且副产物多，不容易提纯。两种方法中所使用原料异丁酰乙酰苯胺是以异丁酰乙酸乙酯为起始原料，与苯胺在乙二胺催化下胺解得到的，这一反应需要24h才能完成，收率也偏低，并且异丁酰乙酸乙酯国内也无商品供应；3、以异丁酸为原料合成异丁酰乙酸乙酯，各步反应收率也不是很高，胺解反应不加乙二胺，用二甲基苯代替甲苯作溶剂，反应2h可完成，收率较第二种方法稍好，缩合反应改用碳酸钾作为强碱，用丙酮代替DMF。（华东理工大学 化学与制药学院，上海200237）虽降低相对方法2降低了成本，简化了步骤，但是其产率仍然不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为合理、可操作性强、产率高的2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成方法，其特点是，其步骤如下：

（1）异丁酰乙酸甲酯的制备：

氮气保护下，向反应瓶中抽入甲苯，加入氢化钠，所述的氢化钠分散于矿物油中，其质量溶度为40-60%；在搅拌下，抽入碳酸二甲酯，升温到50-60℃；将甲基异丙酮溶于甲苯至其质量浓物为40-60%，开始缓慢滴加甲基异丙酮的甲苯混合溶液，滴加完毕后，保温1-3小时；取样TLC跟踪，反应结束后，降温到15-20℃，缓慢滴加水，滴加完毕后，把反应液倒入质量浓度为50-70%盐酸溶液中，有大量二氧化碳气体产生；所述的甲苯（第一次加入的甲苯量，不含后续混合溶液中加入的量）、氢化钠、碳酸二甲酯、甲基异丙酮、水及盐酸溶液的质量比为1000：100-120 ：300-310：120-140：190-210：700-900；

分层后，水层用适量甲苯提取2-3次，合并有机层，用适量水洗涤有机层，再用适量饱和食盐水洗涤有机层；减压蒸馏得到异丁酰乙酸甲酯；

（2）异丁酰乙酰苯胺的制备：

在氮气保护下，向反应瓶中抽入甲苯，异丁酰乙酸甲酯，升温至70-80℃，收集甲苯和甲醇共沸物，反应11-12h；降温至10-20℃，用10-20%HCl调节pH至1-2；搅拌20-40min，静置20-40min，分层；有机层用适量水洗一次，有机层加入3-4%碳酸氢钠溶液，搅拌20-40min，静置20-40min，分层，有机层减压浓缩至干得到异丁酰乙酰苯胺；

所述的甲苯、异丁酰乙酸甲酯、HCl 与碳酸氢钠溶液的质量比为1100-1200：295-305 ：110-120：4-6；

（3）4-氟苯基苯乙酮的制备：

 向反应瓶中加入三氯化铝、氟苯，在冰水浴下，滴加苯乙酰氯，温度控制在40℃以下；升温至80℃，保温搅拌3-5小时，TLC分析原料反应完全，降至室温，得深绿色溶液；倾入碎冰与2mol/L的盐酸的混合物中，控制温度在60℃以下，分层；有机层加入饱和碳酸氢钠调节pH，分层；水层用适量氟苯反提，合并有机层，浓缩至干，加入适量石油醚重结晶，得4-氟苯基苯乙酮；