[发明专利]一种盐酸左旋多巴甲酯的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及盐酸左旋多巴甲酯的纯化方法。

背景技术

帕金森氏病（Parkinson's disease，PD），又称震颤麻痹。帕金森病（PD）是中老年人常见的疾病，其病理改变为中脑黑质和脑桥蓝斑色素细胞变性，引起纹状体多巴胺（DA）的不足，使抑制性的DA与兴奋性的乙酰胆碱（ACH）失去平衡而发病。

帕金森氏症的主要治疗手段仍然以药物为主帕金森氏症的主要病因为患者的大脑黑质中产生多巴胺的脑细胞逐渐衰退，导致大脑中的多巴胺逐渐减少，影响人体控制运动神经的机能。左旋多巴(Levodopa)是治疗帕金森氏症的最有效的药物之一。左旋多巴可溶性差、吸收困难，只1%进入中枢转化为多巴胺起效，而且有一些副作用。因此有必要寻找溶解性能好、吸收入脑快、代谢慢的衍生物作为前体药物，以改善多巴的作用。

盐酸左旋多巴甲酯是拟多巴胺类抗帕金森病药物，是左旋多巴的前体药物，与左旋多巴的作用相同，主要配合外周多巴脱羧酶抑制剂（IPDD）用来控制患者肌肉的不自主运动。它水解为左旋多巴后，通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用，从而改善帕金森病症状。

左旋多巴原料药国内已有大规模生产，而左旋多巴甲酯的合成比较简单，方法很多。主要有两种方法。

氯化氢法代表文献方法如下（Helv. Chim. Acta, 1952,35,1776）:7.5g左旋多巴溶于80ml甲醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流，反应结束后减压蒸去甲醇，加入20ml乙醇和15ml乙醚，结晶，得到8.1g产品。

氯化亚砜法代表文献方法如下（US4035607）：在冰浴冷却下加入100ml甲醇，搅拌下滴加10ml二氯亚砜，然后加入23g左旋多巴，温度控制在5℃，加热到40℃反应2.5小时，浓缩，真空干燥，加入无水乙醚，冷却过夜，过滤，得到盐酸左旋多巴甲酯。

纯化方法方面，已知的文献主要采用的是乙醇和乙醚混合溶剂法或直接用乙醚进行冷冻结晶。专利文献CN 1528739A要是采用氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与醇类溶剂进行纯化，和CN 1951906A主要是采用石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷与醇类、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺溶剂进行纯化。

其他文献方法大致相同，也有文献使用到甲苯，乙醚和乙醇组合等溶剂进行产品的纯化精制。

综合上面的纯化方法，已知文献用到的乙醇乙醚混合溶剂法或乙醚法需要在冰箱中长时间放置，不能在常温下结晶，且此类方法结晶出来的固体吸湿性很强，产品后处理及保存条件较苛刻，而且乙醚用于易燃易爆溶剂，在工厂中使用有严格控制。上述发明专利CN 1528739A采用的纯化方法中使用了人体致癌物的第一类溶剂四氯化碳、二氯乙烷及具有较强的肝毒性的第二类溶剂氯仿，因此，该方法影响了在实际生产中的应用。而发明专利（CN 1951906A）比已知文献和专利（CN 1528739A）的方法在产品质量方面更具优越性和安全性，但用到的溶剂中烷类溶剂相对成本较高，且乙酸乙酯、二甲基甲酰胺使用时，需要进行干燥无水处理，否则由于产品在水中极易溶解，会降低产品的质量和产率，特别是对生产生较大的影响，因此研究出一种更适合于工业生产的产品提纯方法就很有必要。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述问题，提供了一种盐酸左旋多巴甲酯的纯化新方法。

本发明的目的是通过下述技术方案来实现：

一种盐酸左旋多巴甲酯的纯化方法，其特征在于该方法中选用的溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚等醚类（乙醚除外）溶剂。

在该醚类溶剂中还可加入另一种有机溶剂。

所述的有机溶剂为醇类溶剂。

所述的醇类溶剂可以使甲醇、乙醇或异丙醇等醇类溶剂。

其中，异丙醚或甲基叔丁基醚等醚类溶剂与醇类溶剂的体积比可为2:1~10:1，优选为为2:1~6:1。

盐酸左旋多巴甲酯粗品与醚类溶剂的重量（g）与体积（ml）比为1:1~1:20。

本发明方法的具体步骤如下：

1）盐酸左旋多巴甲酯粗品中加入溶剂异丙醚或甲基叔丁基醚等醚类溶剂；2）过滤；3）洗涤；4）真空干燥制得纯品。

在该步骤1）中还可加入另一种有机溶剂，该有机溶剂为醇类溶剂，可以是甲醇、乙醇或异丙醇等。

而该步骤3）中所用的洗涤剂与步骤1）中加入的溶剂相同。

本发明的纯化方法具有以下优点：