[发明专利]具有抗肿瘤作用的二元羧酸双(异羟肟酸)酯及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤作用的异羟肟酸的二元羧酸酯衍生物及制备方法，具体地说，涉及一类具有抗肿瘤作用的二元羧酸双(异羟肟酸)酯及其制备方法。

背景技术

针对现有化学治疗药物存在的选择性较低、毒性较大的不足，研究寻找高效、低毒、肿瘤细胞特异性的抗肿瘤药物对于癌症的治疗意义重大。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetyltransferaseinhibitors，HDACis)是近年来发展的一类新型抗肿瘤药物。已经上市的HDACi有伏立诺他(Vorinostat，SAHA，1)和罗米地辛(Romidepsin，FK-228，13)，它们分别于2006年10月和2009年11月获美国FDA批准分别以商品名Zolinza和IStodax上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。正在进行临床研究的异羟肟酸类HDACis包括：伏立诺他(Vorinostat，SAHA，1)Novartis公司的Panobinostat(2，LBH589，III期临床)、Topotarget的Belinostat(3，PXD101，III期临床)、Italfarmaco的ITF-2357(4，II期临床)、S*BIO的SB-939(5，I期临床)、Pharmacyclics的PCI-24781(6，I期临床)、J&J的JNJ-16241199(7，I期临床)、CUDC-101(8，I期临床)和CHR-3996(9，I期临床)。

发明内容

本发明的目的在于克服组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)的不足，提供具有抗肿瘤作用的二元羧酸双(异羟肟酸)酯前药衍生物。与异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂原药相比，该类衍生物细胞渗透性明显提高，可用于抑制HDAC，用于选择性诱导瘤性细胞末端分化，导致细胞生长停滞和、凋亡，从而达到抑制此类细胞增殖的目的。

本发明所要制备的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的二元羧酸双(异羟肟酸)酯衍生物，其结构如式I所示：

式I中，RCONHOH为异羟肟酸1-9；

Y为：(CH₂)_n(n等于2，3，4，5，6)等。

本发明所提供的制备式所示化合物的方法，其主要步骤是：由异羟肟酸类RCONHOH(其结构如式II所示)与二元羧酸HOCOYCOOH(其结构如式III所示)于溶媒(有机溶剂或离子液体)中在羰基二咪唑(CDI)作用下，于0-200℃反应，制得目标物(式I所示化合物)。

RCONHOH    HOCOYCOOH

II         III

式III中，Y的定义与前文所述相同。

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，二元羧酸双(异羟肟酸)酯衍生物(I)代表以下结构：

Y为：(CH₂)_n(n等于2，3，4，5，6)等；

R为：上述异羟肟酸1-9各烃基。

本发明所提供的制备式所示化合物的方法，其主要步骤是：由异羟肟酸类RCONHOH(其结构如式II所示)与二元羧酸HOCOYCOOH(其结构如式III所示)于溶媒(有机溶剂或离子液体)中在CDI作用下，于0-200℃反应，制得目标物(式I所示化合物)。

RCONHOH    HOCOYCOOR¹

II         III

式III中，Y的定义与前文所述相同。

在本发明又一个优选的技术方案中，式II所示化合物与式III所示化合物及CDI的摩尔比为2～2.5∶1∶2～5，更优选的技术方案是：式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为2～2.2∶1∶2～2.5。

在本发明又一个优选的技术方案中，所说的反应介质是有机溶剂或离子液体，如(但不限于)：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmim]Br)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim]BF₄)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmim]PF₆)等；

本发明推荐使用的有机溶剂是：二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯；