[发明专利]一种α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，具体涉及一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用。 

背景技术

具有光学活性的α，β-二胺酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，在抗淋巴瘤药博来霉素(bleomycin)，抗结核药卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素(viomycin)等结构中均有此类骨架结构。 

近年来发展的一系列α，β-二胺酸衍生物的合成方法相互补充和改进(Chem.Rev.2005，105，3167.，Org.Biomol.Chem.，2005，3，1362.，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，2170.)。现有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通过甘氨酸酯和亚胺的mannich反应合成得到的，但是，此类方法的最大缺陷是：只能选择性得到顺式构型的α，β-二胺酸衍生物。 

最近，合成此类结构是以甘氨酸酯和N-对甲苯磺酰胺亚胺的mannich反应通过高效手性催化剂的非对映选择性调控，高对映选择性地得到了顺式和反式光学活性的α，β-二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，2008，130，14362)。但是目前对于光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成相关文献报道很少(Chem.Soc.Rev.，2009，38，1940.)，而且底物的反应适用性很窄，只局限在部分原料底物能反应，催化剂用量大，反应条件苛刻等不足。 

α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物能做为具有抗癌和抗关节炎活性的咪唑啉杂环化合物的合成前体(US 2009156830A1)，可用于合成一系列新型高效抗癌药物。 

本发明克服了上述现有技术合成方法中底物普适性差、催化剂用量大、反应条件苛刻等缺陷，提出了一种光学纯α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用，本发明合成方法具有操作简单，高选择性，高原子经济性等特点。依据本发明合成方法得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有多样性的化合物骨架，适用于在抗肿瘤和抗关节炎药物的制备应用，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。 

发明内容

本发明提出了一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚胺、氨基磷酸酯为原料，以手性磷酸、醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂， 分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下反应式(1)所示： 

其中， 

PMP为对甲氧基苯基； 

R¹包括甲基，乙基，叔丁基，异丙基； 

R²包括苯基，2，6-二甲基苯基； 

R³包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间氯苯基，对氯苯基，对氟苯基，丙基； 

R⁴包括甲基，乙基。 

其中，所述手性磷酸包括R型和S型，结构如下式(I)所示： 

其中，Ar包括三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基。 

其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶亚胺∶氨基磷酸酯∶醋酸铑∶手性磷酸＝＝1.0∶(1.2-3)∶(1.2-3)∶(0.02-0.1)∶(0.02-0.1)。 

其中，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、氨基磷酸酯、手性磷酸、醋酸铑、 分子筛溶于所述有机溶剂中，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，于0-40℃下反应得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。 

其中，将反应得到的所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物进行分离纯化。 

其中，所述分离纯化是用体积比为用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液进行柱层析。 

其中，所述 分子筛的加入量为2～5g/mmol亚胺；所述有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亚胺； 

其中，所述有机溶剂包括氯代烷烃，甲苯，二甲苯。 

本发明还提出了根据本发明合成方法所得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下结构式(II)所示： 

其中， 

PMP为对甲氧基苯基； 

R¹包括甲基，乙基，叔丁基，异丙基； 

R²包括苯基，2，6-二甲基苯基；