[发明专利]甘草次酸-30-酰胺类衍生物的晶型B及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物的新晶型、制备方法，以及包含所述晶型作为活性成份的药用组合物，及其在制备肾上腺皮质激素替代药物中应用，例如用于制备抗炎、抗过敏的药物，另外，还可以用于制备保肝、抗病毒的药物。

背景技术

甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗病毒、降血脂、促进胰岛素吸收、防治肿瘤、保护肝脏、提高机体免疫力等多种作用。但临床上大量使用这类药物时常伴有激素类药物副作用，拟醛固酮样副作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。

为了克服甘草次酸临床应用上的不足，CN200510015371.8(公开号CN1948332A)公开了一系列新型的甘草次酸的30-酰胺类衍生物及其制备方法，经活性测定具有较好的抗炎、镇痛等活性。其可应用于肾上腺皮质激素替代中，如抗炎、抗过敏等，还可以作为保肝和抗病毒等方面的应用。但是由于甘草次酸本身分子较大，衍生化后分子进一步加大，溶解和吸收较差。

CN200710060528.8(公开号CN101229172A)为了克服甘草次酸的30-酰胺类衍生物绝对生物利用度较低的不足，公开了一种含上述甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物及其制备方法。

以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机化合物中。这些不同的晶型被称做“多晶型物”，并以其结晶固态的堆积方式、几何排列和其他描述性质方面不同。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的物理性质，例如形状，颜色密度，硬度，可变形性，稳定性以及溶解性等等。

为此我们研究了甘草次酸-30-酰胺类衍生物的多晶现象，希望以此寻找具有更好溶解性、更好的生物利用度的晶型，为制备可服用的固体分散物打下良好的基础。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型B，其特征在于使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中可以具有在18.6±0.2处的最高吸收峰值和在14.7±0.2处的次高吸收峰值；

和/或所述晶型B以KBr压片法测红外吸收光谱可以在3460cm^-1、3351cm^-1、3142cm^-1、2974cm^-1、2936cm^-1、2871cm^-1处有特征峰。

根据本发明的一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还可以具有在8.6±0.2、9.4±0.2、l2.9±0.2、13.8±0.2、14.4±0.2、17.0±0.2、18.2±0.2、26.3±0.2、30.2±0.2、和31.9±0.2处的特征峰。

根据本发明的一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图1所示。

根据本发明的一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱可以如图2所示。

本发明的另一个目的是提供N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型B的制备方法，可以包括如下步骤：

1)将N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺置于无水乙醇中，加热回流，溶解至溶液澄明

2)常温20～30℃下静置1～7天析晶。

该制备方法简便、实用性强、可放大工业化。

本发明的进一步的目的是提供一种药物组合物，其可以包含有效量的N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型B和一种或多种药学上可接受的载体。

根据本发明的制备方法，其中，所述组合物的剂型可以选自：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂或外用剂。

根据本发明的制备方法，其中，所述外用剂可以选自软膏、凝胶、或膏药。