[发明专利]异甜菊醇内酯在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化工领域及医药领域，涉及异甜菊醇内酯在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

异甜菊醇(Isosteviol)属于四环二萜类化合物，为天然甜味剂甜菊苷的酸水解产物。甜菊苷(Steviolside)是20世纪60年代末，由于世界范围对人工合成甜味剂限制之后，应运而生的天然甜味剂。研究表明，甜菊苷还对心血管系统有良好的保护作用，具有抗心律失常，预防肿瘤等功效。但是甜菊苷本身不能被胃肠道吸收，而被大鼠内肠道菌群降解为其糖苷配基甜菊醇。但甜菊醇在沙门氏菌TM677诱变实验、CHL染色体畸变试验及CHL基因突变实验中均具有剂量依赖性作用。异甜菊醇作为甜菊醇的类似物，保留了甜菊醇的药理活性，而无诱导突变作用，逐渐受到人们关注(杨燕.异甜菊醇衍生物结构修饰及活性研究.2009，23(2)：53-56.)。 

异甜菊醇内酯(isosteviol lactone)，是异甜菊醇衍生物，结构如下所示。 

2005年，Militsina，OI等人利用Beckman反应，通过反应条件将异甜菊醇环己酮 

(isosteviol oxime)转变成内酯。将16-E-环己酮异甜菊醇与高浓度的盐酸(或25％硫酸)混合，加热到110摄氏度反应10h，能够得到以异甜菊醇内酯被主要产物的混合物体系。同时，将反应物加热到180摄氏度也能得到相同产量的异甜菊醇内酯(Militsina OI et.Transformation of isosteviol oxime to a lactone under Beckmann reaction conditions.MENDELEEV COMMUNICATIONS.2005，1：27-29.)。通过Baeyer-Villiger反应，将异甜菊醇的环酮转变成内酯，被广泛地用于异甜菊醇内酯的合成。Zhou Bo-Hon等人将异甜菊醇 (isosteviol)与间氯过氧苯甲酸(m-chloroperbenzoic acid)反应生成异甜菊醇内酯(isosteviol lactone)。作者将间氯过氧苯甲酸(m-chloroperbenzoic acid)与甜菊醇(isosteviol)反应生成内酯-酮的混合物。然后将反应混合物用过硅胶色谱柱的方法进行分离得到两种异构体，一种为异甜菊醇内酯(Chou，B H.Microbial transformation of isosteviol lactone and evaluation of the transformation products on androgen response element.Journal of natural products.2008，71：602-607)。 

Braguini等研究了异甜菊醇内酯在线粒体代谢中得作用。研究表明异甜菊醇内酯(LAC)能够抑制多种呼吸链中的氧化酶活性，如NADH氧化酶，琥珀酸氧化酶等。LAC和ISO均能抑制KNO3和缬氨霉素引起的炎症反应，但相比之下LAC能够减少与线粒体膜的反应，从而降低ISO对细胞的毒害作用(Braguini，WL.Activity of isosteviol lactone on mitochondrial metabolis m.Toxicology Letters.2003，143(1)：83-92.)。 

异甜菊醇内酯毒副作用小、生物利用度高、性质稳定，具有临床使用价值。随着人们对此类生物碱的化学和生物学研究的深入，其分子作用机制将逐步明确，这将进一步推动此类化合物的化学结构修饰和构效关系研究，并有助于提高此类化合物的药用价值。 

发明内容

本发明的目的是提供异甜菊醇内酯的药物用途。 

本发明提供了异甜菊醇内酯在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物可以是抗肝癌药物或者抗血癌药物。该抗肿瘤药物可以是针剂或者片剂。 

本发明提供了一种抑制体外肿瘤细胞增殖的方法，将异甜菊醇内酯加入肿瘤细胞的培养液中。所述的肿瘤细胞可以是肝癌细胞、血癌细胞、宫颈癌细胞、乳腺癌细胞或者胰腺癌细胞。本发明的一个实施例中采用的肝癌细胞是HGC和QGY。一般而言，加入异甜菊醇内酯的终浓度为1-100μM。例如，1-2μM，1-5μM，1-12μM，1-20μM，1-30μM，1-6μM，2-5μM，2-6μM，也可以采用更大剂量的50-100μM甚至100-600μM，等等。 

本发明还提供了一种抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物的活性成分是异甜菊醇内酯。所述的肿瘤可以是肝癌或者血癌。