[发明专利]一种磺苄西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药化工技术领域，具体地说，涉及一种磺苄西林钠的制备方法。

背景技术

磺苄西林钠，英文名为Sulbenicillin Sodium，中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-((R)-2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐，结构式如下所示：

磺苄西林钠结构式

磺苄西林钠为广谱半合成青霉素抗生素，其抗菌谱与羧苄西林相似，通过与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的破损，致使细菌细胞破裂而死亡。主要适用于对本品敏感的铜绿假单胞菌、某些变形秆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等。

目前，磺苄西林钠的制备主要方法为：

Shiro Morimoto等在J.Med.Chem，1972，15(11)：1105-1108报道了磺苄西林钠的制备工艺，其以磺苯乙酸为起始原料，经酰氯化后，与6-APA缩合得到磺苄西林酸。工艺路线如下所示：

该路线的优点是步骤少，操作比较简单，缺点在于磺苯乙酰氯不稳定，且在酰氯化一步反应不完全，造成缩合时副产物增多，产品质量难以提高。

因此，开发一条适合于工业化生产的磺苄西林钠的制备方法显得尤其必要。

发明内容

本发明提供了一种磺苄西林钠的制备新方法，其具有操作简便、收率高、适于工业化生产等优势。

本发明的目的在于提供一种磺苄西林钠的制备新方法。

在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种制备磺苄西林钠的新方法，包括如下步骤：

(1).将磺苯乙酸与酰氯反应，生成混合酸酐1；

(2).6-APA经硅烷化保护剂保护，得中间产物2；

(3).将步骤(1)所得混合酸酐1和步骤(2)所得中间产物2反应，得磺苄西林酸；

(4).将步骤(3)所得磺苄西林酸与钠盐反应，以醇/水混合溶剂析晶，得磺苄西林钠。

在本发明的一种实施方案中，其中，步骤(1)所述的酰氯选自乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、正丁酰氯、叔丁酰氯，优选地为叔丁酰氯、特戊酰氯；所述的磺苯乙酸与酰氯的投料比为1∶1.5～3.0。

在本发明的一种实施方案中，其中，步骤(2)所述的硅烷化保护剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺或者N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；所述6-APA与硅烷化保护剂投料的摩尔比为1∶0.8～1.0。

在本发明的一种实施方案中，其中，步骤(3)中混合酸酐1与中间体中间产物2投料的摩尔比为1∶0.85～1.1；反应温度为-10～5℃，优选地，为0～5℃。

在本发明的一种实施方案中，其中，步骤(4)所述的钠盐选自异辛酸钠。在本发明的一种实施方案中，其中，步骤(4)所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇，优选地，为乙醇；所述醇与水的体积比为1∶1～2.5，优选地，为1∶1.5～2.0。

在本发明提供的一种优选的实施方案中，本发明提供了一种制备磺苄西林钠的新方法，包括如下步骤：

(1).将磺苯乙酸与叔丁酰氯或特戊酰氯反应，生成混合酸酐1；

(2).6-APA经硅烷化保护剂保护，得中间产物2；

(3).将步骤(1)所得的混合酸酐1和步骤(2)所得中间产物2于0～5℃反应，得磺苄西林酸；

(4).将磺苄西林酸与异辛酸钠在室温条件下反应，体积比为1∶1.5-2.0的乙醇/水混合溶剂析晶，即得磺苄西林钠。

本发明的有益技术效果体现在：(1).操作简便，转化率高：混合酸酐法的采用，使得磺苯乙酸可定量转化为混合酸酐，不仅简化了后处理，且为得到高纯度的目标产物打下了基础；(2).三废产生量小：本发明提供的磺苄西林钠的制备工艺，有效避免了文献中的反复萃取过程，使得废水及废溶剂的产生量大大减少；(3)产品质量优：产品纯度可达到99.2％以上。

具体实施方式

以下实施例仅用于说明本发明，本发明保护范围并不受这些实施例的限制。

实施例1