[发明专利]以反应物2-异丙基苯酚为配体的铝催化剂用于合成丙泊酚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化工工艺，具体涉及一种以反应物2-异丙基苯酚为配体的铝催化剂用于合成丙泊酚的方法。

背景技术

    丙泊酚又名双异丙酚，英文名：propofol，化学名称：2, 6-二异丙基苯酚，(2,6-Bis(1-methylethyl)phenol)结构化学式如下：

                                                                                                        

丙泊酚是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善, 术后恶心呕吐发生率低等优点。

通常丙泊酚的合成方法以苯酚铝为催化剂，在高温和高压下采用苯酚和丙烯的烷基化反应得到，如98112478.X号中国专利申请所描述的，其中涉及了在高温高压下采用催化剂的反应，不足之处是副产物多，原料利用率不高。也有采用烷基铝为催化剂，以同样的邻位取代酚和烯烃来反应得到丙泊酚的，不足之处是催化剂容易氧化，而且非常活泼，存在极大的危险性，如200910140403.5号中国专利申请就是利用此方法在进行合成。同时，还有诸多文献报道采用苯酚与异丙醇在高温下（300-350℃）以三氧化二铝为催化剂反应合成丙泊酚的，但副产品多以及温度高限制了其应用（J. Org. Chem. 1980, 45, 4326）。也有报道采用微波促进下在离子液体下的醚脱保护的思路来合成酚类，但是按照此方法需要原料的成本很高（Synlett, 2010, 11, 1651），不利于工业化。对于用药安全，我们尽可能采用廉价易得的催化剂和原料合成纯度高的丙泊酚。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明将提供一种以反应物2-异丙基苯酚为配体的铝催化剂用于合成丙泊酚的方法，这种方法相比于其他制备方式来说，减少了复杂成分的引入，这样能够减少杂质产生的来源以及副产物的产生，增加邻位异丙基化选择性，同时，该方法能够提高原料的利用率，节约了成本，而且采用此催化剂催化效率高，提高了丙泊酚的产率和纯度；反应在特定的溶剂甲苯中进行，便于该放热反应的进行，同时也容易控制该反应；另外，本方法便于通过压力的控制来监测反应进程。

完成上述发明任务的方案是：一种以反应物2-异丙基苯酚为配体的铝催化剂制备丙泊酚的方法，其特征在于，步骤如下，

⑴. 以2-异丙基苯酚和铝粉制备出催化剂2-异丙基苯酚铝；

⑵. 溶剂经钠干燥除水；

⑶. 在溶剂中，原料丙烯和2-异丙基苯酚，在催化剂2-异丙基苯酚铝存在下，合成丙泊酚。

该方法的合成路线见下：

本发明的制备方法中，

所述步骤⑴，是先以2-异丙基苯酚和铝粉在200~210℃温度下制备所用的催化剂。

所述步骤⑵和步骤⑶的溶剂，可以采用苯、甲苯或二甲苯，本发明推荐采用甲苯。

所述步骤⑶，以丙烯和2-异丙基苯酚在催化下合成丙泊酚。其中反应温度为70~140℃，压力约为0.5~3.0 Mpa，反应时间约为0.5~4 h。其中2-异丙基苯酚纯度应高于99%。

本发明推荐，最佳的反应温度为90~100℃，压力约为1.5~2.0 Mpa，反应时间约为3 h。

其中丙烯：2-异丙基苯酚：2-异丙基苯酚铝：溶剂的质量体积比 = 1：0.5~0.7：0.09~0.11：42~44。

质量体积比的最佳值是，丙烯：2-异丙基苯酚：2-异丙基苯酚铝：溶剂的质量体积比 = 1：0.6：0.1：43。

所述的质量体积比是指：2-异丙基苯酚与2-异丙基苯酚铝的质量（g），及丙烯与溶剂的体积(mL)之比。

本方法使用了以反应原料为配体的铝催化剂来完成付克烷基化反应制备丙泊酚，反应物采用了2-异丙基苯酚和丙烯，优化方案的溶剂采用了甲苯，一步法合成，而且后处理相对简单。

本发明有如下的优点：

1、采用以反应物为配体的铝催化剂，与已知催化剂相比，能提高原料利用率（见附图3、4）。

2、以高纯度的2-异丙基苯酚为原料，2-异丙基苯酚铝为催化剂，能够增加邻位异丙基化选择性，减少了副产物的产生，与现有技术相比，提高了产品纯度和收率（见附图1、2）；