[发明专利]姜黄素衍生物在制备治疗前列腺癌疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物学和药学领域，特别涉及姜黄素衍生物在制备治疗前列腺癌疾病药物中的应用。 

背景技术

基于2008年的全球统计数据，可以很明显的看出西方国家(西欧，北美)肿瘤发病率和致死率远远高于东方国家(东亚)。根据美国2010年肿瘤协会的统计数据，在新发生肿瘤病例中，前列腺癌高达28％；在预期死亡人数中也达到了11％，而东西方的饮食习惯差异深深的影响了这个过程。通过饮食习惯的改变，摄入更多的富含抗氧化剂的蔬菜和水果也许会有效的降低肿瘤的发病率和死亡率，同时具有相对较低的负面效应，从而预示着可以从中找到具有良好的化疗效果但是基本无毒性的单体化合物。一种理想的化疗药物首先应该对正常细胞没有或者低毒性，机制明确，作用多个位点，且具有能够被普通人群接受/承担的经济适用，可以口服等特性。越来越多的证据表明硒，维生素D和E，绿茶，番茄红素，大豆异黄酮等对不同阶段的前列腺癌具有相应的疗效。 

姜黄是一种在印度及其周边地区非常流行的香料，其主要成分橙黄色的姜黄素(curcumin)数百年来被应用于炎症性疾病的治疗。除了抗炎症以外，姜黄素还具有诸如抗肿瘤，抗氧化，创伤修复，微生 物防治等方面的药理活性。姜黄素的抗肿瘤以及化疗防御效果的分子机制主要是基于对转录因子，生长调节因子，黏附分子，凋亡基因，血管生成调节因子以及细胞信号分子的调控。 

姜黄素通过下调抑凋亡蛋白和一些其他重要的蛋白如雄激素受体来诱导雄激素依赖以及不依赖的前列腺癌细胞发生凋亡，从而抑制肿瘤的发生，发展。体外细胞实验表明姜黄素显著的改变了PC-3以及LNCaP细胞内微丝的组织以及细胞的运动能力。姜黄素剂量以及时间依赖的抑制了PC-3的增殖，诱导凋亡，降低了细胞内MDM2蛋白以及mRNA的含量，增强了肿瘤抑制子p21/WAF1的表达，而MDM2的过表达能够降低姜黄素的这些效应。姜黄素通过Nuclear Factor-κB的活化抑制造成Akt信号途径被阻断，促进了LNCaP和PC-3细胞对TRAIL诱导的凋亡的敏感性。经姜黄素处理的细胞Bcl-2和Bcl-xL的表达下调，而p53，Bax，Bak，PUMA，Noxa以及Bim却发生了上调。姜黄素促进了p53的磷酸化以及酰基化修饰，而Bax以及p53蛋白转位到线粒体上，活性氧含量上调，线粒体膜电位下降，线粒体内蛋白发生释放(cytochrome c，Smac/DIABLO和Omi/HtrA2)，caspase-3活化诱导凋亡。 

姜黄素能够抑制荷瘤裸鼠内PC-3移植瘤的生长，增强抗肿瘤吉西他滨和辐射的作用，同时减少肿瘤内MDM2表达。姜黄素对DU145细胞的处理显著降低了MMP-2和MMP-9的表达，抑制了肿瘤细胞的侵袭能力，显著减小了荷瘤裸鼠内的肿瘤，同时降低了MMP-2和MMP-9的活性。和模型组相比，姜黄素处理组表现出更少的转移结。 

I期临床表明姜黄素的安全剂量在一个非常高的程度，达到每天12克，但是在病人的血清中仅仅发现了纳摩尔浓度的姜黄素及其相应的代谢物存在。姜黄素在酸性溶液中的溶解度很低(pH值为5.0的缓冲液中仅有11纳克/毫升)，而人体消化道的pH值环境决定了只有非常低浓度的姜黄素能够被吸收。由于姜黄素的吸收率低，代谢迅速以及体内快速的清除机制导致了其非常低的生物利用率。事实上，肠道内还拥有一些特异的酶能够将姜黄素转化为失活的物质，比如UDP-葡萄糖醛酸酶，磺基转移酶，乙醇脱氢酶，P450等。 

为了增强姜黄素的生物可利用率，考虑到结构和活性之间的关系，合成新的结构类似物将是一个比较好的选择。细胞毒性和抗雄激素活性主要依赖于芳香环的存在和碳链的长度，故而目前主要通过对姜黄素的酚羟基进行乙酰化，烷基化，糖基化修饰以及改变中间碳链上碳原子的数目等来达到结构改造的作用。 

发明内容

本发明的目的在于提供姜黄素衍生物Ca 37在治疗前列腺癌疾病中的新用途，能够有效抑制雄性激素不依赖的前列腺癌细胞PC-3增殖。 

本发明的技术方案是这样实现的： 

姜黄素衍生物在制备治疗前列腺癌疾病药物中的应用，姜黄素衍生物在制备抑制雄性激素不依赖的前列腺癌细胞PC-3增殖药物中应用，所述的姜黄素衍生物为Ca 37，化学式为 

姜黄素衍生物还用于引起前列腺癌细胞PC-3产能机能，包括有氧糖酵解和氧化磷酸化能力的下降。 

姜黄素衍生物还用于诱导前列腺癌细胞PC-3的凋亡。 

姜黄素衍生物还用于诱导前列腺癌细胞PC-3内自噬缺陷。 

姜黄素衍生物还用于诱导前列腺癌细胞PC-3内氧化应激的活化。