[发明专利]维A酸衍生物、其制备方法、其药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.下述通式（Ⅰ）的维A酸衍生物及其异构体、消旋体、非对映体混合物、外消旋体混合物、溶剂化物、多晶体物或药学上可接受的盐：

 （Ⅰ）

其中R表示H、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄烯基、取代或未取代的脂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的单糖或多糖基；

所述药学上可接受的盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，草酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，葡糖酸盐，对甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，甲酸盐及苯丙酸盐。

2.根据权利要求1所述的维A酸衍生物，其特征在于：所述的R表示取代或未取代的C₁-C₄烷基。

3.根据权利要求1所述的维A酸衍生物，其特征在于：所述的R表示取代或未取代的甲基。

4.根据权利要求3所述的维A酸衍生物，其特征在于：所述的R表示叔丁氧羰基甲基。

5.一种通式（Ⅰ）的维A酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

在无水二甲基甲酰胺中，2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑在无水碳酸钾催化下与溴化R或碘化R生成中间体（1），维A酸与三氯化磷作用生成维A酰氯（2），维A酰氯和中间体（1）在三乙胺催化下，室温反应制得通式（I）的维A酸衍生物；

其反应路线如下：

 其中R表示H、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄烯基、取代或未取代的脂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的单糖或多糖基；X表示卤素。

6.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1-3任一项所述的维A酸衍生物及其异构体、消旋体、非对映体混合物、外消旋体混合物、溶剂化物、多晶体物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

7.权利要求1-4任一所述的维A酸衍生物及其异构体、消旋体、非对映体混合物、外消旋体混合物、溶剂化物、多晶体物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述肿瘤疾病为肝癌。