[发明专利]具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物，该化合物为N-{5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺及其溶剂合物或可药用盐。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。

以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内取得了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Sun L.，et al.，Drug Discov Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol，2002，2，374-381)。

近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十多种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。其中作为多靶点的吲哚酮结构类型的化合物开发的比较成熟，如已上市的辉瑞公司的多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼，处于三期临床的勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)开发的BIBF-1120，还有其他SU系列化合物(Abrams TJ.Mol CancerTher.，2003，2：1011-21)等。

舒尼替尼(Sunitinib)，商品名Sutent，是辉瑞公司开发的吲哚酮类小分子多靶点RTKIs，对多种酪氨酸激酶受体有抑制作用，可同时抑制VEGFR(-1、-2、-3)、PDGFR-β、c-kit、FLT-3等靶标，通过特异性阻断这些信号传导途径来达到抗肿瘤效应，具有更显著的抑制血管生成和抗肿瘤活性。该药自2006年1月经美国FDA批准上市以来，临床疗效确切，目前已在包括美、欧、日、韩等61个国家获准上市，用于治疗经伊马替尼治疗而疾病仍在进展或不能耐受该药治疗的胃肠道基质瘤和进行性肾细胞癌。

此外，WO2008067756、WO2008138184、WO2008138232、WO2007085188、WO2005058309和WO2006002422等公开了吡咯取代的二氢吲哚酮结构类型的衍生物，具有抑制酪氨酸激酶的活性。

小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。

发明内容

本发明基于上述小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究成果，进一步需找到了一种新的具有高的酪氨酸激酶抑制作用同时具有较低毒性的新化合物，该化合物为N-{5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺，其化学式I如下：

本发明同时公开了该化合物的制备方法。

本发明所述的该化合物的制备方法，具体包括如下步骤：

1)由3，5-甲基-2-醛基吡咯合成3，5-二甲基-4-硝基-2-醛基吡咯化合物：

由3，5-甲基-2-醛基吡咯经合适的硝化剂硝化直接合成3，5-二甲基-4-硝基-2-醛基吡咯化合物：

或者由2-位酯基取代的3，5-甲基-吡咯经先硝化后脱羧再经氧化剂氧化间接合成3，5-二甲基-4-硝基-2-醛基吡咯化合物：