[发明专利]一种由普鲁士蓝负载Gd3+的造影剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于磁共振成像技术领域，具体涉及一种含钆磁共振造影剂的制备方法。

背景技术

磁共振成像（MRI）技术由于其无创性，且病人不暴露于有潜在危害的辐射中而越来越受到人们的青睐。现已发展成为临床医疗诊断中的一种常见手段，是诊断肿瘤最为有效的方法之一。磁共振成像造影剂是一种能够通过静脉注射到人体内的能缩短成像时间，提高成像对比度和清晰度，显示组织器官功能状态的辅助成像诊断试剂。它可方便诊断过程，降低误诊率。

MRI造影剂主要有水溶性顺磁性造影剂和超顺磁性造影剂两大类。水溶性顺磁造影剂由顺磁性金属离子和配体组成，其中顺磁性金属离子主要有Fe²⁺、 Fe³⁺、Mn²⁺ 和Gd³⁺。这些金属离子有多个未成对电子，都具有长的电子弛豫时间T_ie> 10^-10s ，既能加速核磁弛豫速率, 又不引起显著的顺磁位移。将其引入生物体后，能加快组织中水质子的弛豫速率而提高正常部位与病变部位的成像对比度，或显示器官的功能状态，增大造影剂邻近区域的磁共振信号，提高影像的对比。其中Gd³⁺ 最外层有七个电子（4f⁷），电子自旋磁矩最大，弛豫率相对更高，电场对称，易与水配位，且配位水分子为8或9个，是造影剂的较佳选择。但是，游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所以所有的含钆造影剂都要能在生物体内稳定存在并与静脉血相容。

普鲁士蓝(PB)分为两种：可溶性的KFe[Fe(CN)₆]和不可溶的Fe₄[Fe(CN)₆]₃，两种PB都是立方晶型，内有空腔。而可溶性的PB因为是胶体粒子，不仅具有空腔，而且表面能也很大，这使其对金属离子具有很强的负载能力，用PB作为铊中毒的解毒剂也正是基于此原理。由此，根据可溶性PB的负载能力和Gd³⁺在弛豫时间上的优势，可以考虑利用可溶性PB对Gd³⁺进行吸附得到稳定的负载产物。而且可溶性PB价格低廉，制备简便，具有很好的生物相容性。因此，研发这一类造影剂具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含钆磁共振造影剂的制备方法，旨在通过具有强负载能力的PB-CNP负载Gd³⁺，从而获得一种粒径可控、生物相容性好、细胞毒性小、化学稳定性好、制备简便、成本低廉、造影效果佳的造影剂。

本发明的原理是：利用PB-CNP 对Gd³⁺的强烈吸附能力，使Gd³⁺负载在PB-CNP表面和孔洞之中，形成稳定的纳米粒子，并用作磁共振造影试剂，主要用于磁共振T₁加权成像。

本发发明的步骤包括：

1. 首先制备出对稀土离子具有强吸附能力和高负载量的PB-CNP，以FeCl₃^.6H₂O和K₄Fe(CN)₆为原料，按照1:1.05～1:1.2的摩尔比称取后，分别溶于蒸馏水中，在室温下将FeCl₃溶液滴加至K₄Fe(CN)₆溶液中，搅拌15min后加入丙酮，静置片刻，离心分离含未反应完原料的溶液，固体自然风干，即可得到固态PB-CNP；将所得固态PB-CNP溶于适量蒸馏水中，即可得到对钆离子即Gd³⁺具有强负载能力的PB-CNP胶体溶液，其粒径在50~150nm范围；也可以不经丙酮聚沉,而是直接将加料混合后得到的胶体溶液用膜透析的方法将未反应完的原料去除, 浓缩液即是对Gd³⁺具有强负载能力的纳米PB-CNP胶体溶液；

2.将PB-CNP胶体溶液与含Gd³⁺离子的水溶液混合,或通过透析膜与Gd³⁺离子的水溶液接触，达到吸附钆离子的目的，Gd³⁺离子水溶液的pH值范围在4~7.5，最好在6~7.5；