[发明专利]一种富马酸尼唑苯酮的精制方法及中间体合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种富马酸尼唑苯酮的精制方法及中间体合成方法。

背景技术

蛛网膜下腔出血（SAH）是指颅内血管破裂后血液流入蛛网膜下腔，临床表现以急骤起病的剧烈头痛、呕吐、意识障碍、脑膜刺激征和血性脑脊液为特征。通常分为外伤性和非外伤性，非外伤性（自发性）SAH进一步分为原发性和继发性，其年发病率约5/10万-20/10万人口，约占卒中的10%-15%，仅次于脑梗死和高血压性脑出血，占脑血管意外的第3位，其中半数以上是先天性颅内动脉瘤破裂所致。

SAH病死率高达50%，内科治疗以控制出血，降低颅内压，预防脑血管痉挛，防治并发症及病因治疗为原则。再出血和4-10d内发生的迟发性脑缺血（DCI）是SAH主要死亡和致残原因，传统观点认为SAH后脑血管痉挛（CVS）是导致DCI的主要甚至唯一原因。但越来越多的证据表明，SAH后DCI可能是多种因素共同作用的结果，尼莫地平虽然治疗有效，但仍存在局限性。SAH治疗是一个综合性治疗，提高治愈率、降低CVS发生率的同时又能降低死亡率的药物联用仍有待于进一步探讨，从而使药物治疗更加全面有效。

富马酸尼唑苯酮是由Welfide（现日本田边三菱制药）研制的二苯酮衍生物，可通过抗过氧化作用、降低脑氧耗量、抗脑水肿作用、抗血栓素A2作用、前列环素生成促进作用等几种途径起到改善缺血性脑损伤的作用。对SAH急性期的多中心、双盲临床试验结果显示，尼唑苯酮在功能恢复和临床指标方面的疗效明显优于安慰剂。尼唑苯酮分别于1988年、1991年在日本、韩国上市，临床应用近20年，其治疗SAH急性期缺血性脑损伤的有用性及安全性已得到证实。作为新型咪唑类缺血性脑血管病改善药，本品具有较好的开发前景。

尼唑苯酮结构中不含手性中心，文献中报道的合成路线有两条，一条是以2-二乙胺基甲基咪唑（中间体A）和2，2’-二氯-5-硝基二苯酮（中间体B）两个片段化合物进行对接【US3915981A】；另一条是将2-二乙胺基甲基咪唑（中间体A）与3-（2-氯苯甲基）-4-氯硝基苯（中间体B′）对接，之后用三氧化铬氧化【精细化工中间体［A］，第37卷第7期27-28；中国医药工业杂志，2008，39(10)，734】。这两种方法得到的尼唑苯酮与富马酸成盐得到富马酸尼唑苯酮都属于粗品，不符合注射剂的药用原料的质量要求，无法作为注射剂的原料使用，因此，如何对其进行精制得到注射级原料，需要进行深入研究；随着富马酸尼唑苯酮临床使用的广泛，如何降低其生产成本，同样需要进行深入的研究。

发明内容

基于上述原因，本公司科研人员通过试验研究发现，将合成得到的富马酸尼唑苯酮粗品先水解得到尼唑苯酮，再与富马酸反应得到富马酸尼唑苯酮，加热溶于有机溶剂中，恢复至室温析晶、过滤、干燥，得到精品富马酸尼唑苯酮。通过上述方法得到的精品富马酸尼唑苯酮的杂质均小于0.1%，质量符合注射剂原料的质量标准。

本发明还公开了中间体2-二乙胺基甲基咪唑的合成方法，该合成方法中改进了1-苄基-2-二乙胺基甲基咪唑的合成方法，该方法在文献基础上，反应条件改变，文献用甲苯和DMF做溶剂，碳酸钠做碱，后处理过程中产品和DMF有络合，致使反应收率很低，仅50%左右，且需要增加除DMF步骤（用水洗或减压蒸馏），改进后的工艺用二氯甲烷、氯仿或甲苯做溶剂，用二乙胺做碱用，后处理较简便，该步骤反应收率90%以上，在此基础上使2-二乙胺基甲基咪唑合成的总收率提高至79%以上，大大降低了生产成本。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种富马酸尼唑苯酮的精制方法，包括将2-二乙胺基甲基咪唑与2，2’-二氯-5-硝基二苯甲酮反应得到尼唑苯酮，或者将2-二乙胺基甲基咪唑与3-(2-氯苯甲基)-4-氯硝基苯反应得到尼唑苯酮，尼唑苯酮与富马酸反应得到富马酸尼唑苯酮粗品，将富马酸尼唑苯酮粗品水解得到尼唑苯酮，再与富马酸反应得到富马酸尼唑苯酮，加热溶于有机溶剂中，恢复至室温析晶、过滤、干燥，得到精品富马酸尼唑苯酮。