[发明专利]苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一类苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其用于制备抗骨质疏松的药物中的应用。

背景技术

骨质疏松症(osteoporosis)是一种以骨组织微结构破坏为特征的全身性骨量显著减少的病症，易导致骨骼脆性增加及病理性骨折，极大地影响人们的生活质量。据统计，目前全世界约有2亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。目前，我国50岁以上人群中骨质疏松症总患病率为15.7％，随着人口寿命的延长，这一比例在逐步增加。我国70％-80％的中老年骨折是因骨质疏松症引起的，最常见的是椎体骨折。据不完全统计，我国每年新发椎体骨折病例约181万例，髋部骨折病例为23万例，由此造成的医疗花费超过百亿元。随着人口老龄化进程的加快，其严重性也将加剧。另外，HIV、心血管疾病和糖尿病病人因用药导致的骨质疏松也越来越严重，骨质疏松及其并发症已成为一个引起全社会关注的健康问题，寻找预防和治疗骨质疏松的有效药物及治疗方法也已成为世界范围内的研究热点。

在骨的形成过程中，成骨细胞(osteoblasts，obs)和破骨细胞(osteoclasts，ocs)相互协调，使骨质的形成与溶解处于一种动态平衡，维持骨质的不断更新。当此协调失衡，骨溶解超过骨形成时，即导致骨质疏松。以往的研究与治疗方案大多针对破骨细胞以控制骨质的损失，但近年来的大量研究证明，增强成骨细胞的作用、改善骨质形成代谢、促进骨质的形成是治疗骨质疏松的新的更为重要的途径。

成骨细胞的增殖和分化受多种因素的调节，其中骨形态形成蛋白(Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2)在成骨细胞的分化过程中起关键的作用。BMP-2除了直接促进成骨细胞的分化外，还能促进其它成骨因子的表达，如骨诱导蛋白(OP)、核心结合因子α-1(Cbfal)、碱性磷酸酶(ALP)、脂肪酸偶联蛋白4(fabp4)等，这些蛋白的表达在成骨细胞的分化中起着非常重要的作用。实验证明，BMP-2不但对骨组织来源的细胞株，如成骨细胞前体细胞、ROB-C26细胞、MC3T3-E1、成骨细胞、W-20骨髓基质细胞等具有刺激分化作用，还可诱导非骨组织来源的细胞株，如多潜能成纤维细胞C3H10T1/2和C212成肌细胞等分化为成骨细胞，并能诱导间叶细胞中成骨细胞的分化及幼骨的重塑。

重组人BMP-2蛋白(Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2，rhBMP-2，Bone Graft)因其促进骨沉积以及对长骨的修复作用，在2007年被美国FDA批准用于自体骨移植以及局部牙槽嵴增高术，在2004年被美国FDA批准用于胫骨骨折的治疗，在2002年被FDA批准用于脊柱融合术。在德国，治疗胫骨骨折时，注射一针重组人BMP-2蛋白的费用大约是2970欧元，且使用该药不能从健康保险公司获得偿付。因此，使用重组人BMP-2蛋白将给患者带来沉重的经济负担。

骨质疏松症治疗药物的研究虽取得了很大进展，但目前临床上使用的治疗药物缺乏特异性，普遍存在较严重的副作用。为获得组织特异性更强的改善体内骨代谢平衡的治疗骨质疏松的新型药物和促进骨形成的新型药物，张月琴等人建立了以bmp-2启动子为药物作用靶点的促BMP-2上调的抗骨质疏松筛选模型(参见中国专利申请03104750.5)用于筛选微生物来源及化学合成的化合物。研究发现，一类具有五元不饱和杂环结构的化合物具有明显上调BMP-2的活性，在卵巢摘除模型大鼠和SAMP6快速老化小鼠体内验证其确有改善骨质疏松症状的效果(参见中国专利ZL200610008114.6，200910246709.9)。但是，活性化合物的结构特征中缺乏极性基团、强的亲脂和弱的亲水性质有可能导致其成药性较差(如水溶性不足，导致生物利用度低并影响代谢速率；分子量小，则存在产生中枢神经毒性的风险等)。为此，需要进一步研究五元不饱和杂环类化合物的构效关系，通过结构改造和修饰以提高水溶性、代谢稳定性和治疗活性。

发明内容

本发明提供了具有通式I结构的苯并五元不饱和杂环类化合物系列或其药用盐具有上调骨形成蛋白BMP-2表达的活性，可用于治疗骨质疏松症。

本发明还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物的制备方法。

本发明还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物在治疗骨质疏松症以及由于骨质疏松所导致的相关病患方面的应用。