[发明专利]嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶酮酰胺类化合物I及其制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性。 

背景技术

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的具有传染性的疾病。自1981年美国研究人员发现世界首例艾滋病病例以来，艾滋病已累计夺走了2700多万人的生命，逐渐成为人类的头号杀手。预计至2020年，将有2亿人感染HIV(2010，UNAIDS/10.11E|JC1958E.)。因此艾滋病被称为“世纪癌症”。HIV病毒是一个直径大约为10 nm的圆球体，核心有两个单股正链RNA和由病毒编码的逆转录酶、整合酶和蛋白酶(J.Mol.Biol.，1999，285，1-32.)。 

1995年，美籍华裔科学家何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”，即应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合，全面阻止病毒复制，降低HIV中单个点突变的可能性，从而延缓耐药性。尽管“鸡尾酒疗法”在诞生时给AIDS的治疗带来了一场革命，使得AIDS发病率和死亡率都有所下降，但仍有一部分病人对其中一种或多种药物产生抗药性，特别是这种疗法不能根除低水平状态下病毒持续进行的复制，HIV仍然存在于某些机体组织中，需要使用药物进行长期治疗；此外，组合使用治疗药物价格非常昂贵，限制了它们在不发达国家的应用(Science，2002，296，2320-2324.)。由于存在上述问题，人们希望通过对HIV的生命周期及其致病机制进行更为深入的研究，寻找作用于HIV生命周期中其他靶点的抗AIDS药物，从而在“鸡尾酒疗法”中添加一种具有新功能的药物，达到增加组合治疗的效果。 

HIV-1整合酶催化病毒cDNA与宿主细胞基因组的整合，是HIV病毒复制周期中必需的关键酶。人体内无整合酶功能类似物。因此，整合酶是抗艾滋病药物研发的理想靶点。2007年10月默克公司优化筛选出来的小分子药物雷特格韦(raltegravir，图1)获得美国FDA批准，成为第一个也是目前唯一的整合酶抑制剂。针对整合酶的抗病毒研究成为了治疗AIDS的热点。2010年，Stephen Hare等人发表了一篇名为《Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer》的文章(Nature，2010，464，232-236)。研究人员培育出原型泡沫病毒(PFV)的整合酶晶体。他们通过对晶体的X射线衍射，得到其三维构型。这篇文章的意义在于PFV的整合酶与HIV整合酶是高度同源的，这相当于得到了非常近似于HIV整合酶的完整三维构型，而这一难题困扰了科学家20多年。通 过对该整合酶结构的研究，有望设计出更安全有效的HIV整合酶抑制剂，解决病毒耐药性问题，改善治疗AIDS的方法与效果。 

二酮酸类化合物是第一个机理确证的HIV-1整合酶抑制剂，它选择性地抑制整合酶的链转移功能，并且具有高效的细胞内抗病毒活性，也是第一个进入临床试验的HIV-1整合酶抑制剂结构类型。1999年，Merck公司Hazuda研究小组通过高通量筛选组合化合物库的方法，从25万个化学药品中筛选出2个二酮酸类化合物L-731988和L-708906(图1)，发现这2个化合物能够选择性抑制整合酶的链转移过程，并且具有很好的细胞内活性(Science，2000，287，646-650.)。这一发现，开创了二酮酸类化合物作为HIV-1整合酶抑制剂的新纪元。随着研究的深入，嘧啶酮类模板(图1)成为研究的热点。其中，百时美-施贵宝(Bristol Myers-Squibb)制药公司(WO2004062613A2，WO2007064316A1，WO2008306051A1)和默克公司(WO2005061501A2，WO2006060712A2，WO2010042392A2)成果显著。尤其是默克公司开发出了整合酶抑制剂raltegravir。美国私人公司Concert制药公司(WO2009009531A2)在raltegravir的基础上进行了氘代改性发展了氘代模板(图1)。氘是氢的一种同位素，但质量大于氢，因而在分子中会与碳原子形成稳定的化学键，这可能会大大改进药物的代谢特性，使药物产生更好的安全性、耐受性及疗效。 

尽管raltegravir的开发给艾滋病患者带来了福音，但随着艾滋病患者生存和用药时间不断延长，药物不良反应、患者依从性、病毒耐药性等问题逐渐出现。解决这一问题的最好办法就是新药的研发。