[发明专利]菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱衍生物及其制备、抗TMV活性、抗HIV活性和抗癌活性

说明书

技术领域

本发明涉及菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱衍生物及其制备、抗烟草花叶病毒(TMV)活性、抗艾滋病病毒(HIV)活性和抗癌活性。

背景技术

菲并吲哚(喹喏)里西啶类生物碱广泛分布于萝摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族。自1935年首个该类生物碱娃儿藤碱被分离并确定结构以来，该类生物碱良好的生物、生理活性，如：抗肿瘤、治疗白血病、抗菌等就引起了众多化学家和药物学家的极大兴趣。

WO03070166和WO2011049704公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在抗癌方面的应用，WO2007081540公开了娃儿藤碱开环衍生物的制备方法及其抗癌活性，CN101061809公开了菲并吲哚里西啶生物碱在杀虫方面的应用，US20100216773公开了菲并吲哚里西啶生物碱在抗冠状病毒方面的应用。

在新型、高效、低毒的抗植物病毒药物研发过程中，本课题组首次发现菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其盐具有很高的抗TMV活性(CN200610129555.1)，为了进一步研究该类生物碱的抗病毒活性，本课题组发展了高效的制备菲并吲哚里西啶生物碱的方法(CN10134848.3)，随后我们研究了该类生物碱在抗癌活性(CN102002041)和抗免疫活性方面的应用(CN101948470)。

发明内容

本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其制备方法、抗TMV活性、抗HIV活性和抗癌活性。菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物具有很好的抗癌活性和抗烟草花叶病毒活性，首次发现该类生物碱具有很好的抗艾滋病毒活性。

本发明的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物是具有如下通式I所示结构的化合物：

式中，n＝1～2；

X＝CH₂、CH₂CH₂、NHCH₂、NHCO；

Y＝CH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CH₂CH₂CH₂；

R¹和R²分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH₂O、一个至二个OCH₂CH₂O、一个至四个1-6碳烷胺基、一个至四个1-6碳酰胺基、一个至四个氨基、一个至四个5-10碳糖基；

R³分别代表氢、一个至四个羟基、一个至四个卤素原子、一个至四个氰基、一个至四个氨基、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个1-4碳烷基羰氧基、一个至四个1-4碳烷氧基羰氧基、一个至四个1-4碳酰胺基、一个至四个氧、一个至四个5-10碳糖基、一个至四个脲及硫脲、一个至四个1-4碳烷胺基其立体异构体；

R⁴分别代表氢、甲基、羧基、巯基、氨基、烷胺基、酯基、砜基、醚、硫醚、氰基、亚砜、5-10碳糖基、脲及硫脲；

R⁵分别代表氢、一个至四个羟基、一个至四个卤素原子、一个至四个氰基、一个至四个氨基、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个1-4碳烷基羰氧基、一个至四个1-4碳烷氧基羰氧基、一个至四个1-4碳酰胺基、一个至四个氧、一个至四个5-10碳糖基、一个至四个脲及硫脲、一个至四个1-4碳烷胺基其立体异构体。

本发明提供的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I具有很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60；同时该类化合物还具有很好的抗烟草花叶病毒活性和抗艾滋病病毒活性。

本发明提供一种简易的制备菲并吲哚里西啶生物碱二氮杂卓类衍生物的方法，如方程式一所示：

方程式一