[发明专利]天麻素合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种天麻素合成方法。

背景技术

    天麻素是中药天麻的有效成分，化学名称4-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷［4-(hydroxymethyl) phenyl- β-D-Glucopyranoside］，化学结构式见图1所示，分子式为C₁₃H₁₈O₇，分子量是286.28，它具有较好的镇静和安眠等药理作用，临床上主要用于治疗眩晕和头痛、耳聋、耳鸣、神经衰弱等。

天麻素合成方法有不少的研究报道，主要有：                                                周俊在1980年首次从天麻中分离并合成了天麻素，其合成方法是用高氯酸催化乙酸酐后与葡萄糖反应得到五乙酰葡萄糖，然后用红磷和溴素与五乙酰糖反应得到溴代四乙酰葡萄糖，溴代四乙酰葡萄糖再与对羟基苯甲醛在丙酮溶液中进行缩合反应，所得缩合物再经还原、再次乙酰化、皂化、重结晶等步骤最终得到天麻苷，此合成过程中使用了大量的毒性较大的红磷和溴素，对环境污染比较大，对人体伤害也比较严重；1984年庞其捷等人提出天麻素的合成工艺的改进方法[庞其捷,钟裕国.天麻素合成方法的改进[J]医药工业, 1984, (03) ]，将硼氢化钾一步改为雷尼镍催化加氢，但所使用的雷尼镍为活性最强的w-6型，容易产生火灾；李春秋等人[李春秋,吴俊明, 陈耀.相转移催化反应在合成天麻苷中的应用[J] 扬州师院学报(自然科学版)，1983,(02)]，初步探讨了使用相转移催化剂合成了缩合物，但其中所用氯仿和氢氧化钠比较容易发生副反应，致使所得的缩合物中产生了杂质，而且产生的杂质比较难以从目标产物中除去；戴晓畅等人对天麻素合成的前两步进行了改进[戴晓畅,彭啸,吴松福,杨万松,毛宇. 天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺研究[J]云南民族大学学报(自然科学版), 2004, (02)],用三溴化磷和水替代了红磷和溴素，缩合反应中加入了碘化钾使得此步收率有了提高，但是碘化钾的价格昂贵而且不易保存，从以上可以看出天麻素的合成依旧存在许多问题，三溴化磷价格比较昂贵，使用的雷尼镍为w-6型的极易燃，存在较大的安全隐患，相转移合成缩合物的方法中氯仿和氢氧化钠在相转移反应中本身就会产生副反应，这样合成出来的缩合物不纯净，且反应中产生的杂质不易彻底除去，这就造成了生产成本的上升和时间的浪费，碘化钾催化效果不错，但价格比较昂贵，而且不易保存。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的就是提供一种天麻素合成方法，可有效解决天麻素的制备，以满足医药上对天麻素的需要问题。

本发明解决的技术方案，由以下步骤实现：

（1）控制温度在30～35℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢（气体），温度控制在25～30℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；

（2）在体积比为1:1的氯仿和水组成的两相体系中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在40～60℃，然后滴加溶于氯仿的溴代四乙酰葡萄糖溶液， TLC（薄层色谱）监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰0.9～1.2︰ 1～1.2︰0.3；

（3）在吸氢溶剂中加入缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，然后加入雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度控制在30～40℃反应6h，TLC检测控制终点，投料以重量比为雷尼镍或钯炭︰缩合物=0.15～0.3:1，体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=5～10︰1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计（体积重量是公知技术，以下同）；

（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1～3:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2～5:100；