[发明专利]1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物，特别是涉及一种1,4-二氮杂环庚烷的衍生物，本发明提供了该1,4-二氮杂环庚烷衍生物的一种新的制备方法。

背景技术

高哌嗪又名1,4-二氮杂环庚烷，是药物合成的重要中间体，具有强烈的生物活性和药用价值。其所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应，尤其是在化学药物的结构修饰与改造中有着极其重要的作用。对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高。随着高科技的不断发展，结构新颖的杂环化合物日益成为医药界研究的热点，高哌嗪系列化合物的研究也愈来愈受到重视。

在我国，高哌嗪及其衍生物主要用于制药工业，以其为原料的医药品有20多种，可用以合成盐酸法舒地尔、高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。以高派嗪母核为原料修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。高哌嗪及其衍生物是国内外精细化工研究的热点之一。目前，国外流行开发高哌嗪衍生物的药用功效，以高哌嗪合成的某些衍生物可用作消炎剂；另外一些衍生物可以降低血糖，从而对治疗糖尿病、肥胖症等有较好的效果。目前含有高哌嗪环的产品主要有N-甲基高哌嗪、1-甲酰高哌嗪、N-甲基高哌嗪酮、喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等。

总之，高哌嗪及其衍生物作为化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品，广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域。

1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷是一种以硝基修饰的高哌嗪衍生物，其分子式C₅H₁₀O₄N₄，化学登记号为：626606-45-9，其分子结构式如式Ⅰ：

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N-Nitration of Secondary Amine with 4-Chloro-5-methoxy-2-nitropyridazin-3-one(Young-Dae Park,Ho-Kyun Kim, et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 9113-9115)是目前关于1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷制备方法的唯一一篇文献报道。该文献报道的方法是以高哌嗪为原料，4-氯-2-硝基-5-甲氧基哒嗪-3-酮为硝化剂，二氯甲烷做溶剂，室温下进行硝化。该制备方法条件温和，反应收率82%，但制备方法中使用的硝化试剂4-氯-2-硝基-5-甲氧基哒嗪-3-酮成本高，制备方法繁琐，不容易获取，且反应溶剂二氯甲烷毒性较大，对人体有危害。

发明内容

本发明的目的是提供一种以硝基修饰的高哌嗪衍生物1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法。

本发明提供的1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法是以1,4-二氮杂环庚烷为初始原料，硝酸、醋酸酐为硝化试剂，经硝化反应制备1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷。

本发明1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷的具体制备方法为：将1,4-二氮杂环庚烷溶解在醋酸酐中，0～15℃下缓慢滴入发烟硝酸/醋酸酐混合溶液中，于25～80℃反应得到1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷，其反应方程式如下：

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在1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷的合成中，1,4-二氮杂环庚烷∶发烟硝酸∶醋酸酐的物质的量比为1∶1～5∶1～8。

本发明合成的1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷外观为白色针状晶体，熔点147～148℃，能溶于乙醇、DMSO、DMF、丙酮中。

本发明合成的1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷具有广泛的用途，例如其可以作为化工中间体，用于还原制备1,4-二氨基-1,4-二氮杂环庚烷（其化学登记号为：211613-21-7），或者制备多硝基高哌嗪等化合物。实验证实，其还具有一定的药物活性，可以作为药物合成的医药中间体。

本发明提供的1,4-二硝基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法是以发烟硝酸/醋酸酐混合溶液同时作为硝化试剂和反应溶剂的。与文献报道的合成路线相比，本发明利用成本低廉的硝化剂修饰高哌嗪，硝化试剂原料不仅成本低，而且容易得到，易于工业化生产；同时作为反应溶剂，相对于二氯甲烷来说毒性较低，降低了对人体的危害程度。