[发明专利]附子灵的制备方法及其新用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及附子灵及其可药用酸加成盐的制备方法及其在制备抗心律失常、抗心力衰竭药物中的应用。

背景技术

心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症，绝大多数是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织灌注不足，同时出现肺循环和体循环淤血的表现。心力衰竭可并发各种心律失常，房性或室性心律失常都很常见。反之，心律失常又可诱发心力衰竭，加重病情并影响预后。因此，人们一直致力于寻找有效的治疗药物，使心力衰竭、心律失常患者减轻症状，降低死亡率。

附子是毛莨科植物乌头子根的加工品，其性大热，味辛、甘，有毒，入心、脾、肾，通行十二经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效。而附子灵是从附子的生物碱部位分离得到的一种C19型二萜类化合物，结构如式I所示。虽然国内外已见附子在抗心律失常、抗心力衰竭和镇痛的活性以及用途，但是，目前关于其天然提取物附子灵在抗心律失常和抗心力衰竭方面的用途还未见报道。

式I

发明内容

本发明的目的是提供附子灵或其可药用酸加成盐在制备预防和治疗心律失常和心力衰竭疾病药物中的应用。

其中所述附子灵是从毛莨科乌头属植物附子的生物碱部位分离得到的一种C19型二萜类化合物，具有如式I所示的分子结构，白色固体，熔点202-204℃，分子量453，IR(KBr)3459，2929，1112，1098cm^-1。

其中所述心律失常为过早搏动、阵发性室上性心动过速、预激综合征、心房扑动和颤动、病态窦房结综合征或室性心动过速等各类快速性及缓慢性心律失常。

所述心力衰竭为急性、慢性的各类心力衰竭。

所述药用酸加成盐是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸、氢卤酸、卤酸、次卤酸、羧酸、磺酸、亚磺酸、甲酸、酒石酸或草酸形成的盐。

本发明的另一目的是提供含有附子灵或其可药用酸加成盐的药物制剂，如口服固体制剂、口服半固体制剂、口服液体制剂或注射剂；

所述口服固体制剂可为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂、固体分散剂、散剂、颗粒剂、微颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂、或者其他药学上可接受的口服固体制剂；

所述口服液体制剂可为口服液或者其他药学上可接受的口服液体制剂；

所述注射剂可为注射液、注射用冻干制剂、注射用无菌分装制剂、葡萄糖注射液、氯化钠注射液或者其他药学上可接受的注射剂。

上述药物制剂中可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂、矫味剂及色素等。

本发明的又一目的是提供附子灵或其可药用酸加成盐的制备方法，具体包括如下方法：

方法一：

a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2～5，用乙酸乙酯萃取1～4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至7～12，优选pH至9～11，用乙酸乙酯萃取1～4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；

b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱、碱化硅胶柱或制备柱色谱反复分离并重结晶，或者将总生物碱部位的浸膏用高速逆流色谱分离。

方法二：

a.取生附片，粉碎，用酸水提取，浸提2～4次，每次1.5～2.5天，优选浸提3次，每次2天，过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取1～4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至7～12，优选pH至9～11，用乙酸乙酯萃取1～4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；

b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱、碱化硅胶柱或制备柱色谱反复分离并重结晶，或者将总生物碱部位的浸膏用高速逆流色谱分离。

方法三：

a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2～5，用乙酸乙酯萃取1～4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至7～12，优选pH至9～11，用乙酸乙酯萃取1～4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；

b.利用多缓冲纸层析富集碱性不同的生物碱的原理，将总生物碱部位过中性氧化铝柱后所得的总浸膏通过不同pH梯度萃取从而达到富集附子灵的目的，