[发明专利]一种兰索拉唑化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的兰索拉唑化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

兰索拉唑为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的通用名，英文名称：Lansoprazole，CAS号：103577-45-3，分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量：369.36，并且具有下式结构：

兰索拉唑为公知的胃质子泵抑制剂，它可以抑制胃酸分泌并用作抗溃疡剂。

制备兰索拉唑的方法是已知的。几种方法涉及使用具有硫醚基的兰索拉唑前体，使硫醚基受到氧化。

EP 0174726B 1公开了使用过酸，例如间氯过苯甲酸、亚溴酸钠、次氯酸钠或过氧化氢作为氧化剂。氧化在卤代烃、酰胺、醇或其混合物中进行。

EP 0302720A1公开了使用过氧化氢在钒化合物例如五氧化二钒、偏钒

酸钠或乙酰丙酮化钒的存在下制备兰索拉唑的方法。

根据WO 02/062786A1，通过使用叔丁基过氧化氢(TBHP)在五氧化二钒、

偏钒酸钠或乙酰丙酮化钒的存在下制备兰索拉唑。优选氧化在甲苯或异丙醇中进行。

WO 2004/011455A1公开了一种在三氯氧化钒的存在下使用叔丁基氢过氧化物(TBHP)制备兰索拉唑的方法，其中所述反应在溶剂例如C1-C5醇、癸烷、壬烷、甲苯或与水的混合物中进行。三氯氧化钒在醇的存在下被使用。此外，反应优选在弱碱的存在下进行。粗兰索拉唑以最多90％的收率得到。

WO 03/008406A1涉及制备苯并咪唑类化合物的方法，通过使相应的前体与氧化剂在合适的溶剂中反应，萃取砜副产物并分离产物。优选地间氯过苯甲酸被用作氧化剂。

目前，兰索拉唑国内各制剂生产厂家主要按照上述现有技术方法制得兰索拉唑或者依靠进口原料药进行分装，产品纯度都较低，尤其是当采用常规结晶方法进行纯化时，结晶收率较低，结晶周期长，结晶晶型较差，不均匀，流动性差，不能满足使用要求。因此，如何提高兰索拉唑的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明提供了一种精制兰索拉唑化合物的方法。本发明提供的精制方法所针对的兰索拉唑是目前已知的合成方法所制得的兰索拉唑粗品或者市售的或者进口的兰索拉唑原料药。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料兰索拉唑的纯度：

首先，用大孔吸附树脂柱对兰索拉唑粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液；

然后，对洗脱液进行负压结晶，包括以下步骤：

1)，将含兰索拉唑的洗脱液至少一半或更多加入结晶容器中，先在负压和升高的温度下进行浓缩，

2)、然后降低温度，加入兰索拉唑晶种，

3)、当出现细小的晶粒时，使结晶容器中的物料处于沸腾浓缩状态，并向结晶容器中加入剩余的含有兰索拉唑的洗脱液，保持温度，使结晶持续进行，任选进一步调节温度或降温，使结晶装置中的兰索拉唑溶液进一步结晶和生长，

4)、将析出的晶体进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的兰索拉唑。

以下具体描述本发明。

根据本发明，首先，用大孔吸附树脂柱对兰索拉唑粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液。

大孔吸附树脂是近十余年发展起来的一类有较好吸附性能的交联聚合物，它具有良好的大孔网状结构、比表面积大、物理化学稳定性高、再生简便、高效节能等诸多优点，可广泛应用于有效成分的分离纯化，在环保、食品和医药等多领域具有极大的应用价值。吸附树脂根据极性不同主要分为非极性、弱极性和极性树脂，目前常用的为苯乙烯型和丙烯腈型。吸附树脂的吸附性是由于范德华引力或生成氢键的结果，同时其网状结构和较大的比表面积，又使其具有筛选性能，是吸附和筛选原理相结合的分离材料。

兰索拉唑粗品可以直接加到吸附树脂柱上，也可以先溶于合适的有机溶剂中，并与一定体积的吸附树脂混合后，再加到吸附树脂柱上。可选的溶剂为能够分散或溶解兰索拉唑的溶剂，可以在加热下进行溶解。所述溶剂可以是醇类溶剂，优选低级醇，例如具有1至4个碳的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，或者其他有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺等，这些溶剂可以单独使用，也可以两种或更多种混合使用。