[发明专利]一种托伐普坦的固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有托伐普坦的固体制剂。

背景技术

托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

托伐普坦是FDA批准的第一个口服非肽类加压素V₂受体拮抗剂，每天仅需口服一次。托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V₂受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素(AVP)与肾单位远端的V₂受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失，故临床上用于治疗低钠血症。

大多数口服固体制剂药物从制剂内释放出并溶解于体液，经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响其生物利用度的最主要因素。托伐普坦是BCS分类中IV类药，即低溶低渗药物。基于这一性质，本发明采用聚维酮、共聚维酮之类的高分子聚合物对托伐普坦进行处理，托伐普坦以无定形形式存在，提高了托伐普坦的溶解度和溶出速度，促进其在体内的吸收，提高生物利用度，而且操作简单，适合于工业化生产。

日本大冢制药株式会社的公开专利CN101686941(A)公开了通过将托伐普坦与羟丙基纤维素溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物以改进其溶解度。

日本大冢制药株式会社的授权专利JP4210355(B)公开了通过将托伐普坦与羟丙基纤维素1∶1的重量比溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物以改进其溶解度。同时公开了用聚维酮取代羟丙基纤维素在同样的条件下溶出效果不佳。本发明发现在托伐普坦或其可药用盐与聚维酮在1∶1.5至1∶5之间时，可以达到良好的溶解性和有效成分在胃肠道充分的吸收性。

天津市汉康医药生物技术有限公司的公开专利CN101919864(A)公开了将经气流粉碎的托伐普坦与等量的羟丙基倍他环糊精混合研磨粉碎来解决溶解度问题。该工艺采用羟丙基倍他环糊精不仅工艺复杂而且生产成本高，不利于产品推广。

北京德众万全医药科技有限公司的公开专利CN102114001(A)公开了对托伐普坦原料药进行微粉化处理，使90％以上微粒的粒径小于75μm来解决溶出问题。

本发明通过大量实验筛选，提出了更经济，更简洁的新办法，其具体是制备托伐普坦与载体或减压干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或流化床干燥得到组合物与药学上可接受辅料制备的固体制剂。该固体制剂中托伐普坦以无定形形式存在。此方法大大提高了托伐普坦的体外溶出度，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到更积极的作用。

发明内容

本发明提供了一种托伐普坦固体制剂，该托伐普坦固体制剂具有良好溶解性和吸收性。

本发明人发现，将托伐普坦和载体溶解后或减压干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或流化床干燥后，进一步与其他药学上可接受辅料制备的固体制剂，产生了具有良好体外溶出性能，使得有效成分在胃肠道中有充分的吸收。

本发明提供了如以下1-3项发明：

第1项、本发明提供了一种托伐普坦的组合物，其含有：

(a)托伐普坦或其可药用盐

(b)载体

其特征在于载体选自聚维酮、共聚维酮中的一种或几种，并且托伐普坦以无定形形式存在。其中托伐普坦或其可药用盐与载体的重量比例为1∶1.5至1∶5之间。

第2项、一种固体制剂，其特征在于含有第1项所述的托伐普坦组合物。

第3项、本发明还提供了制备第2项所述的托伐普坦固体制剂的方法，包含如下步骤：

①将托伐普坦或其可药用盐与载体一起溶解在有机溶剂中；

②通过干燥溶液除去溶剂，获得包含托伐普坦和载体的组合物；

③将组合物与药学上可接受的辅料制备成固体制剂。

以上所述载体聚维酮(PVP)是一种白色到乳白色、无臭或几乎无臭的吸湿性细粉，主要成分为N-乙烯吡咯烷酮，水溶性的聚合物。聚维酮对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂。以聚维酮为载体的组合物主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，其作用机理是由于氢键作用或络合作用，聚维酮的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长。使药物无定形态，增加药物的溶出。