[发明专利]氟伐他汀定量气雾剂制备及其在肺部炎症性疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及氟伐他汀定量吸入气雾剂制备方法和它在肺部炎症性疾病中的应用。 

背景技术

定量吸入气雾剂(pressurized metered dose  inhaler，pMDI) 具有起效快、定位、避免胃肠道首过效应、体积小、使用方便、价格低、无须如干粉吸入剂在使用前装载药物或因环境等因素而致装置内粉末吸潮等优点。pMDI制备技术自 1956年Riker Laboratories 的Charles Thiel 发明以来有了很大的发展。随着人们环保意识的增强，1987年40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，pMDI中的抛射剂-氟利昂（CFC）因其为破坏臭氧层，产生温室效应而面临替代。我国于1993年1月编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，2006年国家食品药品监督管理局发出公告，在2010年全面停止生产和使用含有氟利昂的压力定量气雾剂。在可替代的物质中，两种可替代物氢氟烷烃(hydrofluoroalkane, HFA)即HFA-134a (四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)已获准作为药用抛射剂用于pMDI中。1995年欧盟批准了HFA-134a和HFA-227替代CFC用于药用气雾剂的开发。1996年美国FDA也批准了HFA-134a在吸入制剂的应用. 

HFA-134a (四氟乙烷)的理化性质与CFC有较大的差异。前者极性较大，溶解性小，原先在CFC-pMDI处方中常用的panse、油酸和磷脂都难溶解于HFA中。相比于CFC，HFA具有更好的亲水性，因此，HFA气雾剂的生产环境和罐体以及阀门的制造工艺要求更高。HFA-134a作为抛射剂，与CFC相比，其最大的实质性优势为被递送的药物颗粒直径小于CFC作为抛射剂，实际在肺部的沉积的药物2～3倍于CFC，且左右两肺的均匀性明显好于CFC。

氟伐他汀（fluvastatin）是合成他汀药物，是他汀类（statins）的降血脂药物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。可抑制内源性胆固醇的合成，为血酯调节剂。临床用于治疗高胆固醇血症，冠心病。始服量为每天20mg，晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高者，始服剂量为每天20mg。冠心病：始服量为每天晚上服用40mg。

近期的实验研究表明，氟伐他汀4mg/kg口服给药对小鼠慢性吸烟模型的气道炎症、有明显的抑制作用【Wan WY, et al. Pharmacological characterisation of anti-inflammatory compounds in acute and chronic mouse models of cigarette smoke-induced inflammation. Respir Res. 2010;11:126.】。氟伐他汀体外试验可抑制哮喘患者周围血单核细胞细胞因子和趋化因子的产生【Robinson AJ, et al. Fluvastatin and lovastatin inhibit granulocyte macrophage-colony stimulating factor-stimulated human eosinophil adhesion to inter-cellular adhesion molecule-1 under flow conditions. Clin Exp Allergy. 2009;39(12):1866-74.】，也能抑制人的嗜酸性粒细胞的粘附反应【Samson KT, et al. Inhibitory effects of fluvastatin on cytokine and chemokine production by peripheral blood mononuclear cells in patients with allergic asthma. Clin Exp Allergy. 2006;36(4):475-82.】。但氟伐他汀口服在临床慢性气道炎症性疾病中应用尚未见有报道。氟伐他汀口服生物利用度只有30%以下，而血浆蛋白结合率却高达>99%。因此，氟伐他汀口服后肺的局部浓度是非常低的。如果继续增加剂量将有可能增加如上所述的药物不良反应，特别是对横纹肌溶解。