[发明专利]咖啡酸及其酯的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及咖啡酸及其酯的用途。

背景技术

流感是一类集传播性、致病性、变异性较强，波及范围较广的流行性疾病，由不同亚型病毒株感染引起，主要分为A型、B型和C型三大类，尤以A型为主。该类病毒RNA聚合酶PA亚基的N端蛋白(PA_N)在参与稳定PA结构、核酸内切酶活性、帽状结构结合、启动子结合等功能方面起关键作用，同时因其在A型、B型、C型毒株RNA序列中的高度保守性，目前已成为研发广谱型流感病毒抑制剂的一个重要靶点。其中A型H1N1、H5N1威胁较大，H1N1可感染宿主范围较广，H5N1虽不能由禽类直接传播至人类，但其危害性最为严重。近几年来，由H5N1亚型禽流感病毒引起的疫情广泛传播，对人类的健康造成重大威胁。

流感病毒基因组含有8个RNA片段，已知可以编码11种病毒蛋白质。其中，由PA、PB1和PB2等3个亚基组成的聚合酶复合体是负责病毒基因组RNA复制以及病毒mRNA转录的主要组分和维持病毒生命周期的至关重要的分子机器，使之成为抗流感病毒药物设计潜在的重要靶点。PA_N蛋白是流感病毒聚合酶其中一个亚基PA的N端，是有256个氨基酸残基构成的。流感病毒聚合酶是高度保守的，根据已有的大量报导，PA亚基被发现不但参与病毒复制过程，而且还参与病毒RNA转录、核酸内切酶的活性、具有蛋白酶活性以及参与病毒粒子组装等多种病毒活动过程。饶子和在CN101792745A中公开一种流感病毒聚合酶亚基PA氨基端PA_N的晶体三维结构，还提供对流感病毒聚合酶亚基PA氨基端PA_N的表达、纯化和结晶的方法；以及PA_N的晶体结构及晶体结构在药物筛选及药物设计方面的应用。由于病毒的不断变异，开发新型抗流感药物成为各国极为迫切的重大任务。通过与流感病毒密切相关的蛋白质的抑制剂的发掘，对开发抗流感病毒药物具有重要价值。

PA_N作为一个全新的、热门的研究广谱型流感病毒抑制剂的靶点，目前针对该靶点的抑制剂较少，且无成品上市药物。已报道的天然产物源抑制剂也是屈指可数的。现有的一些抗流感复方药物作用靶点不明确，作用成分复杂繁多。而现有用于治疗流感的药物如金刚脘胺类，达菲等，目前在临床应用中也存在一定的耐药性。

天然产物又称次级代谢产物(Secondary Metabolites)，具有结构的多样性和生物活性的多样性。天然产物及其衍生物在以往的疾病治疗中发挥了无可限量的作用，也是当今药物研发过程中最具潜力的资源之一。现在对中药等传统药物、海洋生物以及微生物代谢过程中的天然产物研究方兴未艾，每年都会有大量结构新颖的化合物被发现提供出来，这些新颖化合物是合成方法所无法实现的药物和药物先导化合物的重要源泉，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。对于天然产物尤其是来源于中药等的天然产物的研究是很有必要的，因为中药在我国已有数千年应用的历史，是一个宝贵的天然产物化合物库，因此从中药来源的天然产物中进行重要病毒或重要疾病相关靶蛋白抑制剂的筛选是很有必要的。

天然产物及其衍生物被用于治疗各种疾病由来已久。与合成药物相比而言，天然产物具有结构多样性，功能多样性，副作用低等优点，其中传统中药更是历经几千年医疗验证，因此从中筛选结构新颖，作用方式独特的PA_N抑制剂具有很大意义。

咖啡酸(Caffeic Acid)是一种从中药中提取的天然产物，它是5-脂氧酶(5-1 ipoxygenase，5-LO)非竞争性抑制剂，通过选择性抑制5-LO活性从而减少白三烯的生物合成，具有抗氧化和抗炎症等活性。它是植物代谢过程中是一个重要的合成子，参与糖、糖苷等的衍生化过程，从而产生许多天然的咖啡酸衍生物，例如天然产物乌金苷、1，3-二咖啡酰基奎宁酸、连翘酯苷A、连翘酯苷B等。