[发明专利]一种心脏血管靶向型短肽MI-1与应用

说明书

技术领域

本发明特别涉及一种心脏血管靶向型短肽MI-1与应用，属于医药领域。

背景技术

实现对组织与器官靶向治疗和靶向诊断，必须要解决的问题是找到合适的组织与器官血管的特异性靶向子。对受损、病损和衰老心脏实施靶向治疗和靶向诊断，关键在于找到经静脉使用能特异性靶向心脏血管的靶向子。使用抗原-抗体作为特异性介导靶向策略是目前常用的思路，但该策略很大程度受制于：(1)能否找到特异于不同组织、器官血管内皮细胞的抗原，由于目前尚未能鉴定及纯化特异于心脏血管的抗原，故尚无利用该原理成功实现对心脏血管特异性靶向的报道；(2)实施靶向的单克隆抗体的免疫源性是抗体作为特异性靶向的一大障碍；(3)由于抗体分子较大，当其与别的生物大分子(如：生长因子、基因治疗表达载体)连接之后，能否顺利穿越血管内皮细胞，从而发挥其疗效也是该策略的另一大障碍，故目前临床尚无利用抗体介导特异性靶向对缺血坏死心肌实施靶向治疗的药物，也没有能为临床使用，能特异性靶向心脏血管的靶向子。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种心脏血管靶向型短肽MI-1。该短肽经静脉使用(注射及介入输入等)，能在活体内能特异性靶向心脏血管，并能高亲和靶向粘附在心脏血管内皮细胞表面分子，从而实现对心脏血管的特异性靶向。

本发明的另一目的在于提供所述心脏血管靶向型短肽MI-1的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种心脏血管靶向型短肽MI-1，其氨基酸序列如下所示：CPRRPGRVC；

更优选为，该心脏血管靶向型短肽MI-1通过两端的半胱氨酸之间形成强力二硫键，从而形成环肽结构。

所述的心脏血管靶向型短肽MI-1由L型氨基酸或D型氨基酸组成，优选通过D型氨基酸组成，在通过载体表达该MI-1或合成该MI-1时，可通过两端的半胱氨酸形成二硫键，使其呈环状。

所述心脏血管靶向型短肽MI-1的核苷酸序列如下所示：5’-TGCCCGAGGAGGCCGGGGAGGGTTTGC-3’。

所述的心脏血管靶向型短肽MI-1应用于制备特异性靶向心脏血管的制剂。该特异性靶向心脏血管的制剂可通过心脏血管靶向型短肽MI-1(链状或环状)与生物大分子连接得到，或通过把编码该MI-1短肽的基因序列克隆到其它表达载体，使MI-1与其它功能蛋白表达为融合蛋白，从而能得到利用MI-1实现对心脏血管特异性靶向的载体及其蛋白表达产物；

所述的生物大分子为生长因子、基因治疗表达载体、视踪剂、显影剂、生物微囊或其它化学结构成分、其它能与MI-1进行连接的大分子结构，或通过把编码该MI-1短肽的基因序列克隆到其它表达载体所形成的含MI-1编码序列的载体及其蛋白表达产物。

所述心脏血管靶向型短肽MI-1经静脉使用(注射及介入输入等)，能在活体内能特异性靶向心脏血管，并能高亲和靶向粘附在心脏血管内皮细胞表面分子，从而实现对心脏血管的特异性靶向，利用该心脏血管靶向型短肽MI-1的上述特性，使用D型氨基酸合成的短肽MI-1能有效对抗各种蛋白酶的降解并能高亲和性靶向心脏血管，而成为能特异性靶向心脏血管的靶向子，把该心脏血管靶向型短肽MI-1与其它生物大分子(如：生长因子、基因治疗表达载体、视踪剂、显影剂、生物微囊等)进行连接(注：由于上述大分子只是连接在MI-1的氨基端或羧基端，并没有破坏两端半胱氨酸之间所形成强力二硫键，因此，MI-1还呈环状)，就能介导相应的连接物特异性靶向锚定在心脏血管内皮细胞，并介导血管内皮细胞对其的内吞作用，从而介导与之连接的生物大分子跨越血管进入心肌层，从而发挥靶向治疗、靶向视踪剂及靶向显影剂的作用。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果如下：

①由于血管内皮细胞位于血管的内表面，本发明是在活体状态下直接对心脏血管内皮细胞表面分子进行筛选而得到的，因此该MI-1能高亲和性靶向心脏血管的内皮细胞表面分子，从而能实现对心脏血管的特异性靶向。

②通过实验证明，本发明所述的心脏血管靶向型短肽MI-1经静脉注射使用(注射及介入输入等)，能在活体内特异性靶向心脏血管，并能高亲和靶向粘附在心脏血管内皮细胞表面，从而实现对心脏血管的特异性靶向。

③本发明所述的心脏血管靶向型短肽MI-1共由9个氨基酸构成，两端各有一个半胱氨酸，该两端的半胱氨酸之间形成强力二流键使MI-1形成环肽，从而能高亲和性与其结构相配的心脏血管内皮细胞的表面分子相结合；而且其具有分子量小，没有细胞毒性和免疫源性的优点。