[发明专利]芹菜素无定型物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种生物可利用的无定型芹菜素及其制备方法。

背景技术

菊科植物芹菜素，是一种天然植物黄酮类化合物，为三羟基黄酮苷元，它以植物黄色素的形式广泛分布于自然界几十种纤维植物的叶茎中，例如芹菜叶、茎，甘菊，母菊，西藏雪莲花全草，灯盏花全草，木豆，女贞子，丝瓜叶，木根黄荐，苹果，丁香等，其中最主要来源是伞形科植物早芹的叶、茎，有文献报道，芹菜中提取的芹菜素高达提取出的黄酮总量的17％。除此之外，也已经可以化学合成，方法己很成熟，可以得到纯品。

芹菜素纯品为黄色针状晶体，完全不溶于水，部分溶于热乙醇，溶于稀释的KOH，溶于DMSO中(＞100mg/mL)，但在所有其它溶剂和表面活性剂中，特别是在高亲水性或非极性溶剂中，均有很低的溶解性(0.00135～1.63mg/mL)。其化学名为5，7，4’-三羟基黄酮，分子式及分子量为C₁₅H₁₀O₅和270.25，熔点为345-350℃，其结构如下：

芹菜素作为黄酮类化合物，有多种药理作用，其中抗肿瘤作用最明显，近年来越来越多的证据表明芹菜素对肿瘤细胞具有抑制作用。对黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、白血病、皮肤癌及其它肿瘤的体外作用实验显示，芹菜素可以通过多种作用机制抑制肿瘤，其主要作用机制为直接抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭、转移以及抗氧化作用。芹菜素还具有中枢神经系统镇静作用，皮质神经元保护作用，抗菌作用，降压作用，雌激素样作用，还可治疗糖尿病，爱滋病，关节炎等。该药毒性小，无致畸和诱变作用，作为一种高效低毒的药物具有非常大的发展前景。

但由于芹菜素不溶于水，亲水性和亲脂性均很差，所以它难以被消化道粘膜吸收，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。目前在国外多数仅将其作为复方制剂治疗爱滋病、其他传染病和炎症性肠道疾病或外用，如将其溶于DMSO制成帖剂治疗关节炎和皮肤科疾病等。国内还没有见到己上市的芹菜素制剂，只有大连中医院药剂室自己研制的复方棚皮素片含有芹菜素。

近年来研究者们采取了各种提高水难溶性药物溶解度的方法，例如成盐，环糊精包合，固体分散体或自微乳化体系。这些方法存在着：使用大量基质材料作为载体，载药量低，不具有广泛适用性等问题。

CN 1793137A，CN 102079737A，CN 101863868A，CN 1640872A，CN 101613333A，CN 101648935等专利公开了一些芹菜素的提取及合成工艺，CN 101292988A，CN 102218054A，CN 101074223A，CN101711758A，CN 1897932A等专利研究了芹菜素的一些药理作用，为了提高芹菜素的生物利用度，CN101164536A公开了一种芹菜素囊泡制剂的制备方法。

上述专利的主要目的是提取或合成芹菜素，研究芹菜素的相关药理作用，均未研究芹菜素无定型物制备及其药理药效作用。

本发明提供了新的超细或纳米级的无定型芹菜素的制备方法。

本发明进一步希望解决的问题是提供平均粒径可控，粒度分布窄的芹菜素颗粒，以期提高芹菜素的溶解性，提高芹菜素的生物利用度和药用价值，为芹菜素的制剂研究提供新的思路。

发明内容

本发明的目的在于提供芹菜素无定型物的制备方法，解决芹菜素晶体溶解性低的问题，提高其生物利用度，使其更有效地发挥治疗作用。

本发明的另一个目的是提供平均粒径可控，粒度分布窄的芹菜素颗粒的制备方法，制备出的芹菜素颗粒对温度、光、氧稳定，容易保存，便于制成药物制剂，相对于芹菜素晶体，其溶解性得到极大的提高，因此可提高其生物利用度。

本发明制备芹菜素无定型物的具体方法有：反溶剂沉淀-喷雾干燥法，反溶剂-高压均质-喷雾干燥法，反溶剂-高压均质-冷冻干燥法，超临界流体反溶剂技术。

所述的反溶剂沉淀-喷雾干燥法是指先将芹菜素溶解于良溶剂中，再将芹菜素的良溶剂溶液滴加到反溶剂中，使其在反溶剂中充分析出，通过控制滴加速度、温度、搅拌速度和时间，将所得的芹菜素颗粒混悬液经喷雾干燥得到芹菜素无定型物固体粉末。