[发明专利]一种新型苯甲酰胺类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类全新结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及含有这类化合物的药物组合物及其在制备药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。肿瘤的发生和发展与细胞信号的过度表达有关，蛋白激酶作为信号传导的重要媒介受到广泛关注，其中酪氨酸激酶在人体内是最为广泛和重要的激酶家族，成为肿瘤研究中重要的靶点。近年来，虽有一些新型酪氨酸蛋白激酶抑制剂的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的癌症患者的需要。抗肿瘤药物仍是研发的重要方向。

蛋白激酶是将三磷酸腺苷(ATP)的磷酸转移到蛋白质上的特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上的酶。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)能够催化多种重要蛋白质酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能。人体内520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病，由其引起的信号异常已知与很多疾病相关，包括癌症、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染、中枢神经系统疾病和心血管疾病等。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构进行研究投入的重点。

Bcr-Abl基因表达210kD的蛋白质(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有Abl的酪氨酸激酶，Abl是一种非受体性酪氨酸激酶，主要结构有N端的肉瘤同源2(srchomology，SH2)、SH1，SH2结合磷酸化的酪氨酸残基，SH1具有酪氨酸激酶活性。它在原型的c-Abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融合蛋白质中被连续激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在于95％慢性髓性白血病(CML)的患者中，以及10-25％急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者中。格列卫是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，并经临床证明是一种治疗慢性髓细胞性白血病的有效抑制剂。然而，持续伊马替尼治疗极易产生耐药性，一些CML患者在晚期或爆炸危机阶段会复发。到目前为止，已有22种以上的突变体报道过，如M244V、G250E、Q252H、Y253F、Y253H、E255K、F311L、T315I、F317L、M351T、F359V、V379I、L387M、H396P等，其中最常见的是T315I。

干细胞因子c-Kit(CD117)是具有酪氨酸激酶活性的一种生长因子受体，由原癌基因c-kit产生。c-kit突变引起c-Kit酪氨酸激酶功能的连续激活，造成独立于配体的酪氨酸激酶活性，c-Kit自身磷酸化，以及细胞增殖失控。c-Kit在大多数胃肠道间质肿瘤有过度表达和突变。胃肠道间质瘤是主要发生在中老年人身上，约70％的肿瘤发生在胃中，20-30％发生在小肠中，小于10％发生在食道、结肠和直肠中。经典的癌症化疗手段对胃肠道间质瘤不起作用，而伊马替尼可以通过抑制c-Kit达到有效治疗，表明c-Kit在这些疾病的发病机制中起关键作用。c-Kit还在其他各种人类癌症中有过量表达和突变，包括全身性肥大细胞增多症、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、干细胞瘤、急性髓性白血病、鼻窦淋巴瘤等。

血管内皮细胞生长因子(VEGF)是在胚胎发生和创伤愈合过程中启动血管形成的一个高度特异的有丝分裂原，也是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子。VEGF是迄今为止诱导血管生成最强的物质，直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管。VEGF是胱氨酸生长因子超家族的一员，属于酪氨酸激酶亚家族中的一个新成员，其结构特征和生物学特性使之在缺血组织重建侧支循环、肿瘤预后、肿瘤转移以及实施靶向治疗和基因治疗等领域成为重要研究对象。