[发明专利]组织蛋白酶L抑制剂在制备放疗增敏药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于放疗增敏药物领域，具体涉及组织蛋白酶L抑制剂用于制备放疗增敏药物的新用途。

背景技术

脑胶质瘤是最常见的神经系统原发肿瘤，放射治疗是目前脑胶质瘤综合治疗最重要的治疗手段之一。但是胶质瘤对放疗的抵抗性不断增加，相当一部分患者经过放射治疗后，肿瘤出现复发，而胶质瘤细胞耐辐射的机制仍然没有搞清楚。

辐射对生物大分子的破坏主要是引起细胞凋亡，对于细胞凋亡分子机制，尤其是电离辐射等因素通过DNA损伤而诱发细胞凋亡的信号传导途径研究，已经取得了突破性进展。然而，在过去十年中的研究发现，超过50%恶性胶质瘤中p53发生突变，抗凋亡蛋白如Bcl-2等的过渡表达，从而对以诱导凋亡为手段的疗法产生了抵抗。

随着研究的不断深入，人们认识到电离辐射可以激活多个信号传导通路和基因的表达，其中许多基因和信号通路参与了细胞DNA的损伤、细胞周期改变和细胞凋亡。而细胞的DNA 损伤修复能力及周期调控这两方面是细胞辐射敏感性的主要决定因素。

Cathepsin L是一种普遍存在的溶酶体的半胱氨酸蛋白酶，最初被认为与其它Cathepsins 一起共同参与蛋白的终末降解。近几年的研究发现，在细胞质、细胞核以及细胞外基质均存在Cathepsin L，当细胞在某些化学和物理因素刺激的情况下，Cathepsin L可以转位到细胞质及细胞核，并且可能剪切Bid成为tBid, 通过线粒体途径引起Cyt-c的释放和激活Caspase-3，理论上这一过程能高效率的诱导凋亡途径，然而，结果却是相反的：在高水平的cathepsin L活性下，体内和体外研究均证实cathepsin L具有抗凋亡的作用。

恶性脑胶质瘤细胞高表达Cathepsin L，它的含量可作为恶性脑胶质瘤的可靠标识，而且Cathepsin L还具有水解ECM的成分的能力，降解细胞外基质，促进了恶性脑胶质瘤的局部侵袭性，表明Cathepsin L不但具有抗凋亡作用，而且能促进恶性脑胶质瘤的转移，近几年还有研究证实，Cathepsin L通过对自噬及老化的调节影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，表明Cathepsin L活性已经涉及到恶性肿瘤的各种特征。因此，已有较多实验室开始研究靶向于Cathepsin L的药物，表明该药物分子作为抗肿瘤新药具有很好的前途。

现有技术中，专利号为98810768.6的发明专利公开了一种用作半胱氨酸组织蛋白酶如组织蛋白酶B、K、L和S的抑制剂的N-末端取代二肽腈，这种物质可用于治疗半胱氨酸组织蛋白酶依赖性疾病和病症，包括发炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(特别是肿瘤侵入和肿瘤转移)、冠状疾病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂和去稳定作用)。

但是现有技术中未见关于组织蛋白酶L抑制剂具有放疗增敏作用，并且可以用于制备放疗增敏药物的用途。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种组织蛋白酶L抑制剂的新应用，即组织蛋白酶L抑制剂用于制备放疗增敏药物的应用。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：组织蛋白酶L抑制剂在制备放疗增敏药物中的应用。

上述技术方案中，所述放疗增敏药物适用于胶质瘤。

优选的技术方案中，所述组织蛋白酶L抑制剂为Z-苯丙氨酸-叔丁基酪氨酸-二氮甲酮（Z-FY-DMK）、组织蛋白酶siRNA（Cathepsin L siRNA）。

上述技术方案中，Z-苯丙氨酸-叔丁基酪氨酸-二氮甲酮是III型组织蛋白酶L抑制剂(Z-Phe-Tyr(t-Bu)-diazomethylketone，Z-FY-DMK)，分子量为542.6，德国默克公司生产；Z-FY-DMK是一种不可逆转的组织蛋白酶抑制剂，作用于组织蛋白酶L和组织蛋白酶S，对组织蛋白L的抑制作用更为明显。

siRNA (Small interfering RNA)是一种小RNA分子，siRNA与同源的靶RNA互补结合，特异性酶降解靶RNA，目的在于从基因水平抑制、下调基因表达。是现有的常规实验技术，已经发展成为基因治疗、基因结构功能研究的快速而有效的方法。优选地，所述组织蛋白酶siRNA选自具有以下序列的siRNA：

SEQ ID No.1：A5’-CACCGCGATGCACAACAGATTATACTTCAAGAGAGTATA ATCTGTTGTGCATCGCTTTTTTG-3’；或者，