[发明专利]妥洛特罗贴剂

说明书

技术领域

本发明涉及包括抗哮喘药妥洛特罗(tulobuterol)作为活性成分的透皮吸收制剂，特别是涉及能够持续地控制妥洛特罗释放，同时具有长期的储存稳定性，在药物层不形成妥洛特罗颗粒的透皮吸收制剂。

背景技术

妥洛特罗(化学式1)是用于治疗慢性支气管炎和哮喘的药物。目前，市售妥洛特罗为口服和透皮制剂。然而，更优选透皮制剂，因为口服制剂经常会出现由于妥洛特罗的血液浓度突然增加所导致的副作用。

[化学式1]

与口服制剂不同，透皮制剂避免了肝脏代谢的问题，并能够以恒定的速率持续递送有效成分进入体内。因此，透皮制剂具有副作用减少和给药频率降低的优势。代表性的市售产品为Hokunalin Tape(妥洛特罗贴膏)，有三种不同的产品：10cm²(有效成分含量：2mg)、5cm²(有效成分含量：1mg)和2.5cm²(有效成分含量：0.5mg)。

PCT/JP1996/02422公开了具有优异的妥洛特罗持久疗效的经皮妥洛特罗制剂的有效制备方法。

这项专利公开了妥洛特罗和含有合成橡胶作为主要成分的粘合剂溶解在适当的溶剂中，获得的溶液在10-30℃的温度范围重结晶，从而制备平均粒径2-20μm的微晶妥洛特罗制剂。

也就是说，该制剂的特点是粘合剂中所含的妥洛特罗是部分溶解的，一部分妥洛特罗不溶解并保持平均粒径2-20μm的微晶形式。因此，溶解的妥洛特罗首先被吸收，随后微晶妥洛特罗溶解在粘合剂中，从而提供持续的经皮吸收。

其制备方法包括如下步骤：1)将含有合成橡胶作为主要成分的粘合剂和妥洛特罗均匀地溶解在能够溶解它们的溶剂中，2)将所得的粘合溶液涂敷到可剥离膜表面并干燥形成粘合层(adhesive layer)，3)将粘合层层压到支持物上，以及4)在10-30℃进行重结晶，以产生平均粒径2-20μm的微晶妥洛特罗均匀分散于其中的粘合层。

在此方法中，为了形成2-20μm大小的微粒，可任意对溶液进行重结晶。然而，为了达到这一目的，该方法需要在10-30℃的温度范围内进行约7天的长期老化(aging)的复杂处理。

此外，当长期储存时，妥洛特罗对合成橡胶粘合剂的溶解度下降。因此，所产生的微粒不溶于粘合剂，且被推到经皮制剂的侧边。因此，其有稳定性差的缺点。

此外，由于微粒被推到经皮制剂的侧边，因此活性成分减少。这意味着经皮制剂的最大益处药物的一致释放不能得到保证。

因此，本发明人对含有妥洛特罗的透皮吸收制剂进行了深入研究，并制备了能持续释放妥洛特罗的透皮吸收制剂，其中妥洛特罗溶解在粘合层中，由此妥洛特罗微粒的形成不会发生很长时间，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供能持续释放妥洛特罗的透皮吸收制剂，其中妥洛特罗溶解在药物层中，据此妥洛特罗微粒的形成不会出现很长时间。

优选实施方案详述

为了实现上述目的，本发明提供一种含有妥洛特罗作为活性成分的透皮吸收制剂，更具体地，本发明提供一种妥洛特罗贴剂。

本发明的透皮吸收制剂包括：

a)支持物，

b)含有活性成分妥洛特罗和粘合剂的药物层，以及

c)可剥离膜，但药物层中可加入交联剂，以控制物理性质。

在含有妥洛特罗的本发明的透皮吸收制剂中，所述支持物可由任何材料制成，只要它不使妥洛特罗转移到支持物上。优选地，可用聚对苯二甲酸乙二醇酯或经铝处理的聚酯。

在本发明中，所述活性成分妥洛特罗以5-10wt％，优选5-8wt％包含在药物层中。如果重量含量为5％或以下，则皮肤渗透速率下降。如果重量含量为10％或以上，长期保存时可能会形成微粒。

在本发明中，任何压敏粘合剂都可用作含有妥洛特罗的粘合剂，没有限制。然而，含羧基的基于丙烯酸酯的粘合剂被排除在外，因为皮肤吸收会由于其羧基和妥洛特罗中的胺基之间的相互作用而中断。