[发明专利]一种双氟可龙戊酸酯新晶型及其制备的局部外用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体皮质激素新晶型和一种甾体皮质激素局部外用制剂

背景技术

双氟可龙戊酸酯(CAS：59198-70-8，Diflucortolone Valerate)分子式如下：

双氟可龙戊酸酯是甾体皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在分子中引入了21-戊酸酯，使得双氟可龙戊酸酯的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效。德国专利DE2617655，我们按照上现有技术制备得到双氟可龙戊酸酯结晶，将得到的产品进行X射线粉末衍射测定，在衍射角2θ＝9.6°、13.4°、15.4°、17.6°、18.6°处有吸收峰(如图2)，而双氟可龙戊酸酯外用制剂主要为0.1％双氟可龙戊酸酯乳膏剂(商品名：葛兰素史克制药生产)市售的双氟可龙戊酸酯乳膏为水包油乳膏，配方为：约70％的水作为水相，油相由碳氢化合物(白凡士林，石蜡)聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，十八醇，卡波姆934，EDTA-2Na，以及作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。进过我们检测发现，现有的双氟可龙戊酸酯乳膏是采用将药物微粉混悬于基质中而制备得到的。将现有的双氟可龙戊酸酯乳膏中原料微粉过滤清洗收集后，经X射线粉末衍射在2θ＝9.5°、13.3°、15.3°、17.5°、18.4°有吸收峰。与现有技术中值得的双氟可龙戊酸酯晶体X射线粉末衍射图谱特征峰基本一致，峰的位置偏差0.1～0.3°可以视为系统误差，说明两者晶型相同。由此说明，现有的双氟可龙戊酸酯仅有一种晶型，其X射线粉末衍射数据如前所述。

此外，我们还发现，现有的双氟可龙戊酸酯乳膏，随着乳膏的存储，本来呈混悬微粒状态分布于膏体中的双氟可龙戊酸酯微粉出现了团聚现象。从而使药物微粉的粒径变大，现在的药品标准虽然没有对乳膏剂这种情况作出规定，但我们实验发现，药物微粉粒径的变大直接影响到药物的生物利用度从而影响到疗效。

发明内容

为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种新的双氟可龙戊酸酯晶型I，并进一步提供了一种含有双氟可龙戊酸酯晶型I微粉以混悬状态分散于辅料中的的含水制剂，本发明提供的双氟可龙戊酸酯制剂，在储存时，能够避免微粉的团聚，从而保持较高的生物利用度。同时存储时的含量稳定性也较好。

本发明提供一种双氟可龙戊酸酯晶型I，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝10.0°、10.9°、19.9°、22.9处有特征峰。如图1所示。

本发明提供了所述双氟可龙戊酸酯晶型I的制备方法，其特征是将双氟可龙戊酸酯溶解在体积百分含量为50％～100％四氢呋喃的溶剂中，利用蒸发结晶、冷却结晶或溶析法中的一种或几种方法得到双氟可龙戊酸酯晶型I；所述溶剂中，四氢呋喃的体积百分比含量优选为70％～100％，其他溶剂优选丙酮、异丙醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇中的一种或几种。

所述溶析法，为将双氟可龙戊酸酯溶于溶剂中，再加入不良溶剂使结晶析出的结晶方法。所述不良溶剂优选水，正己烷，石油醚。

本发明提供了一种双氟可龙戊酸酯制剂，含有作为活性成分的双氟可龙戊酸酯微粉和包括水的一种或几种药用辅料，其特征在于所述的双氟可龙戊酸酯微粉以混悬状态分散于药用辅料中，双氟可龙戊酸酯为晶型I，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝10.0°、10.9°、12.6°、19.9°、22.9处有特征峰。如图1所示。

所述X射线粉末衍射的波长

所述的双氟可龙戊酸酯制剂，含有0.01-0.2％的作为活性成分的双氟可龙戊酸酯，优选含有0.02％的双氟可龙戊酸酯。

所述的双氟可龙戊酸酯制剂，优选制备成为乳膏剂、凝胶剂、混悬剂。

所述的双氟可龙戊酸酯制剂，制成乳膏剂，由作为活性成分的双氟可龙戊酸酯晶型I微粉，作为油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂和余量的水等可药用的辅料构成。

所述乳膏剂中含有油相成分的固体3％～20％，选自高级醇(16-22个碳原子的一元醇)中的一种或几种，所述高级醇选优十六醇和/或十八醇；

所述乳膏剂中含有稠度调节剂5％～20％。选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种。

所述乳膏剂中含有保湿剂3％～10％，选自多元醇类化合物，为甘油和/或丙二醇；

所述乳膏剂中含有乳化剂1-10％，可选自聚氧乙烯脂肪醇醚，为平平加A-20；