[发明专利]过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的配体剂

说明书

本申请是中国专利申请第200880112928.1号的分案申请，第200880112928.1号的专利申请其申请日是2008年10月24日，发明名称是“过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的配体剂”。 

技术领域

本发明涉及对预防及/或治疗与过氧化物酶体增殖物激活受体相关的疾病有效的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的配体剂。本发明还进一步涉及用于预防及/或治疗上述疾病的医药组合物及/或饮食品。 

背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activatedreceptor：PPAR)属于维持脂质及糖代谢的担负基因组表达调控的核受体家族的控制配体依赖性转录的因子，已知存在PPARα、PPARγ、PPARδ(PPARβ)的3种亚型。 

已确认PPARα主要在肝脏、心肌等中表达并调节脂质代谢，特别是在肝脏中高表达。作为PPARα的配体，已知有棕榈酸、油酸、亚油酸、花生四烯酸等的脂肪酸类，苯扎贝特、氯贝特等的贝特类抗高脂血症药等的合成化合物，还已知通过激活肝脏的PPARα、促进脂质代谢来体现出血液中的脂质降低作用(非专利文献1，2)。 

PPARγ主要在脂肪组织中表达，参与小型脂肪细胞的分化，且具有诱导引起胰岛素抵抗的TNFα及游离脂肪酸的产生、分泌亢进的肥大脂肪细胞的细胞凋亡，从而改善胰岛素抵抗、降低血糖值的作用等。作为PPARγ的配体，已知有α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等的不饱和脂肪酸，曲格列酮、匹格列酮、罗格列酮等的噻唑烷二酮类糖尿病治疗药等的合成化合物，通过抑制肥大脂肪细胞的过量形成，使胰岛素敏感性的小型脂肪细胞增加，从而改善胰岛素抵抗、降低血糖值(非专利文献1，2)。 

PPARδ因在组织内普遍表达，所以难于进行功能预测，其生理作用不明了，但在最近，证实了其在骨格肌细胞中高表达，进而在骨格肌细胞、脂肪 组织内参与脂肪酸代谢相关的基因表达，具有促进脂肪酸代谢的功能。另外，可知PPARδ配体除了抑制肥胖小鼠模型的高脂餐负荷所引起的体重增加以外，还显示出改善胰岛素抵抗的效果。而且，还证实了使骨格肌中PPARδ过表达的重组小鼠不易产生高脂餐负荷所引起的肥胖和胰岛素抵抗，还可使脂肪细胞小型化(非专利文献1)。 

作为PPARδ的配体，已报道有二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸等的多不饱和脂肪酸类，前列腺素A1、前列腺素D2等的类花生酸类，半合成前列腺素的前列腺环素等(非专利文献2)。 

其他，作为PPAR配体，已报道有没食子酸酯、没食子单宁类、槲皮酮类、黄酮、异黄酮、儿茶素、表儿茶素等的多酚类(专利文献1)。 

专利文献1日本特开2002-80362号公报 

专利文献2日本特开2003-95968号公报 

专利文献3日本特开2006-42816号公报 

专利文献4日本特开2003-26694号公报 

专利文献5日本特开2005-8572号公报 

专利文献6日本特开2006-16330号公报 

专利文献7日本特开2005-126405号公报 

专利文献8日本特开2006-20606号公报 

专利文献9日本特开2006-230225号公报 

专利文献10日本特开2006-22095号公报 

专利文献11日本特开2006-520804号公报 

专利文献12WO97/28149 

非专利文献1日本临床，2005年，63卷557～583项 

非专利文献2Journal of Medicinal Chemistry，2000年，43卷，527～550页 

非专利文献3Journal of Periodontology，2006年，77卷，271～279页 

非专利文献4Phytother.Res.，2007年，21卷，391～394页 

非专利文献5Journal of Agr icultural and Food Chemistry，54， 335-341(2006) 

非专利文献6Annals of Medicine，2005年，37卷，270～275页 

非专利文献7Exp.Biol.Med.，2005年，230卷，225～234页 

发明内容