[发明专利]聚乙二醇与坦索罗辛的结合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及亲水性聚合物-坦索罗辛结合物，尤其是小分子低聚乙二醇与坦索罗辛的结合物及其药物组合物。

背景技术

良性前列腺增生症(BPH)是前列腺的尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生。BPH是中老年男性的常见病、多发病，临床统计表明，40-79岁期间，良性前列腺增生症的发病率约为50％，80岁以上的男性发病率则高达80％。人体前列腺对α受体激动剂的敏感性比膀胱高，引起交感神经兴奋刺激都可以导致前列腺肥大患者的急性尿潴留，而α受体阻滞剂可以选择性松弛前列腺组织和膀胱平滑肌而不影响膀胱逼尿肌的收缩，从而缓解梗阻，使排尿畅通。它适用于改善前列腺增生致的尿频、尿急、排尿困难等症状的改善，使残余尿量减少。

目前，临床治疗良性前列腺增生症主要采用的方法有警惕性等待、手术治疗及药物治疗等。针对BPH的药物主要是α-受体阻滞剂，这类药物是通过扩张膀胱出口及前列腺平滑肌来缓解症状。这类药物的代表药物是坦索罗辛。坦索罗辛结构式如下(I)。

坦索罗辛是第三代超选择性长效α1受体抑制剂，能特异地抑制前列腺平滑肌的收缩，迅速缓解BPH临床症状，疗效好，不良反应更少。坦索罗辛上市后销售额快速增长，是目前国内外畅销品种。尽管坦索罗辛疗效好，但是有头晕、蹒跚等神经精神系统不良反应。不良反应产生的主要原因：α1肾上腺素能受体遍布全身，α1肾上腺素能受体阻滞后会发生一些生理变化，主要涉及心血管(CVS)和中枢神经系统(CNS)，引起负面影响，如α1ARA的扩血管作用可致鼻塞、心悸、体位性低血压或昏厥，老年人可因而摔倒致伤或股骨颈骨折，多在夜间去小便时发生，可导致死亡。α1肾上腺素受体抑制剂也可透过血脑屏障进入CNS，选择性激活5羟色胺1A受体，从而降低中枢交感张力，使外周血管阻力下降，血压降低，它对CNS的直接作用则可引起头昏、眩晕、嗜睡、虚弱、疲倦等副作用。因此，尤为需要提供一种低毒性的坦索罗辛，减低其对中枢系统的毒副作用。

聚乙二醇(PEG)修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。药物小分子经过聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度；5、降低血脑屏障透过率，减少中枢副作用。与聚乙二醇链接后，药物的药代动力学发生了改变，进而改变药效学。特别是聚乙二醇能使血药浓度维持或接近目标浓度的时间延长，保持药物的药效得以充分地发挥。目前，在国际市场上聚乙二醇修饰的药物产品的代表有：MICERA。目前，聚乙二醇修饰的小分子药物在国际市场还没有批准上市，但是几个产品已经进入二、三期临床，代表有Nektar的NKTE-102和NKTR-118。

本实验组一直致力于聚乙二醇化修饰小分子药物的研究(ZL03801109.3，ZL 200410029615.3，ZL 200480005763.X，ZL 200810093688.7，ZL 02107842.4，ZL 02108778.4)。主要是采用聚乙二醇与小分子药物进行链接，得到的产物在增溶减毒方面有很好的改善。

本专利采用聚乙二醇化技术对坦索罗辛进行结构改造，利用低分子量的聚乙二醇与坦索罗辛进行链接，增加坦索罗辛本身的水溶性，从而减低坦索罗辛对中枢系统的毒副作用，使其可以开发成针剂或适合口服的制剂。

发明内容

本发明的一个方面提供一种如通式(II)的聚乙二醇-坦索罗辛结合物：

其中：

P、P’为H或聚乙二醇，并且P、P’不同时为H。

在本发明的一些实施方案中，P、P’是如下式表示的直链单端聚乙二醇或H：

其中，n是0-20的整数。

在本发明的一些实施方案中，P、P’是直链双端聚乙二醇，如下式表示：

其中，n是0-20的整数。

在本发明的一些实施方案中，所述的聚乙二醇-坦索罗辛结合物是通式(III)的聚乙二醇-坦索罗辛结合物：

其中，n是0-20的整数。

在本发明的一些实施方案中，所述的聚乙二醇-坦索罗辛结合物是通式(IV)的聚乙二醇-坦索罗辛结合物：

其中：n是0-20的整数。

在本发明的一些实施方案中，n是2-15的整数。